(s)-3-羥基金剛烷甘氨酸的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種（s)-3-羥基金剛烷甘氨酸的制備方法，屬于化學(xué)合成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] (s)-3-羥基金剛烷甘氨酸是一種重要的醫(yī)藥中間體，是合成治療糖尿病手 性藥物沙格列?。ㄉ唐访麨镺nglyza)的重要原料，沙格列汀的化學(xué)式為（1S，3S， 5S) -2- [ (2S) -2-氨基-2- (3-羥基三環(huán)[3. 3. I. 1]癸-1-基）乙?；鵠-2-氮二環(huán)[3. L 0] 己烷-3-腈基單鹽酸鹽。該產(chǎn)品由百時(shí)美施貴寶公司上市。該藥物的重要優(yōu)勢是使用方便， 不良反應(yīng)少，低血糖風(fēng)險(xiǎn)低和不引起體重增加，具有很好的市場前景。
[0003] 目前已報(bào)道的的合成路線主要采用TOH(苯丙氨酸脫氫酶）/FDH(甲酸脫氫酶）酶 催化還原胺化2-(3-羥基-1-金剛烷）-2-氧代乙酸來制備（s)-3-羥基金剛烷甘氨酸，合 成路線如下式所示：
[0004]
[0005] 雖然roH/FDH酶的選擇性比較高，然而用生物酶催化的方法需要成本較高的生物 催化酶，不適宜國內(nèi)生產(chǎn)，尋找經(jīng)濟(jì)實(shí)用的手性催化劑是合成該物質(zhì)的關(guān)鍵。
[0006] 另外，化學(xué)合成方法有以下幾種：⑴以金剛烷甲酸為起始原料，經(jīng)過羥酸的 氧化，取代，脫羧3步反應(yīng)制得金剛烷甲基酮，然后氧化得到2-(3-羥基-1-金剛烷 基）-2-1-羰基乙酸，與鹽酸羥氨反應(yīng)得到2-(3-羥基-1-金剛烷基）-2-乙醛酸肟，并還 原得到3-羥基-1-金剛燒甘氨酸；(2)將2_(3_羥基-1-金剛烷基）_2_氧代乙酸叔丁醋 在手性方酰胺基醇催化劑作用下與芐胺發(fā)生不對(duì)稱還原氨基化反應(yīng)，水解酯后得到3-羥 基-1-金剛烷基-D-甘氨酸；但上述合成方法要么合成步驟較多，要么反應(yīng)產(chǎn)率較低，對(duì)映 體選擇性不高，還需要發(fā)展制備工藝簡單、產(chǎn)品得率高和純度高的工藝路線。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一種制備工藝簡便、反應(yīng)條件溫和、成本低、產(chǎn) 品得率高、純度高和對(duì)映體選擇性高的（S)-3-羥基金剛烷甘氨酸的制備方法，以克服現(xiàn)有 技術(shù)中存在的上述缺陷。
[0008] 根據(jù)本發(fā)明，（s)-3_羥基金剛烷甘氨酸的制備方法是以2-(3-羥基-1-金剛 烷）-2_氧代乙酸為原料，制備過程如下：
[0009] 在5 %氫氧化鈉水溶液中，在手性催化劑和對(duì)羥基芐胺作用下，2-(3-羥基-1-金 剛烷）-2-氧代乙酸進(jìn)行羰基的胺化制備（s)-3-羥基金剛烷甘氨酸，其中手性催化劑的用 量為2-(3-羥基-1-金剛燒）-2-氧代乙酸的用量的0. 2~10%，按重量計(jì)；5%氫氧化鈉水 溶液用量為2- (3-羥基-1-金剛烷）-2-氧代乙酸用量的2~30倍，按重量計(jì)；對(duì)羥基芐胺 的用量為對(duì)2-(3-羥基-1-金剛烷）-2-氧代乙酸用量的1~10倍，按物質(zhì)的量計(jì)算。該 反應(yīng)式如下：
[0010]
[0011] 其中，手性催化劑為喹啉型生物堿辛可寧磺酸鹽衍生物，結(jié)構(gòu)如下：[0012]
[0013] 在結(jié)構(gòu)式中，R為CV8HM阮番，TTWSK 73干番、匕番、IAJ番不Wit Γ基，C 6_1(|芳基，優(yōu)選 為取代或未取代的苯基。
[0014] 下面更具體地描述本發(fā)明的（s) -3-羥基金剛烷甘氨酸的制備方法。
[0015] 對(duì)羥基芐胺與2-(3-羥基-1-金剛烷）-2_氧代乙酸的摩爾比為I : 1~10 : 1， 優(yōu)選為1.5 : 1~3 : 1，最優(yōu)選為2 : 1。5%氫氧化鈉水溶液用量為2-(3-羥基-1-金 剛烷）-2-氧代乙酸用量的2~30倍，最優(yōu)選為4倍，按重量計(jì)；手性催化劑為喹啉型生物 堿辛可寧磺酸鹽衍生物，其中R為Cl~C8的烷基，優(yōu)選為甲基、乙基、丙基和正丁基；或R 為芳基，優(yōu)選為取代的苯環(huán)基。手性催化劑用量為對(duì)2- (3-羥基-1-金剛烷）-2-氧代乙酸 用量的0. 2~10%，最優(yōu)選為4%，按重量計(jì)。反應(yīng)溫度為25~90°C，優(yōu)選為30~60°C， 最優(yōu)選為40~50°C。反應(yīng)時(shí)間為2~48h，最優(yōu)選為12h。采用高效液相色譜（HPLC)檢 測反應(yīng)進(jìn)程，具體檢測條件如下：色譜柱YMC ODS-AM C18 (4. 6mmX 150mm，5 μ m);流動(dòng)相為 0. 1%磷酸水溶液-乙腈（30 : 70);檢測波長210nm;柱溫25°C;流速1.0mL/min。在反應(yīng) 完畢后，用濃鹽酸酸化至pH值為6左右，濃縮至原有的-半體積再冷凍至-5°C左右析出純 白色產(chǎn)品（s)-3-羥基金剛烷甘氨酸。
[0016] 有益效果
[0017] 本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)：
[0018] (1)在本發(fā)明以2-(3-羥基-1-金剛烷）-2_氧代乙酸為原料，喹啉型生物堿辛可 寧磺酸鹽衍生物為手性誘導(dǎo)催化劑，對(duì)羥基芐胺為氨源，5%的氫氧化鈉水溶液為溶劑制備 (s) -3-羥基金剛烷甘氨酸，具有反應(yīng)條件溫和、產(chǎn)品得率高、純度高和對(duì)映體選擇性高的特 點(diǎn)。
[0019] (2)本發(fā)明制備方法具有路線短、操作簡便、無污染和易于工業(yè)化生產(chǎn)的特點(diǎn)，是 一種非常經(jīng)濟(jì)、簡便的制備（s)-3-羥基金剛烷甘氨酸的方法。
【具體實(shí)施方式】
[0020] 下面通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步更詳細(xì)的描述，但本發(fā)明并不局限于這些實(shí)施 例。
[0021] 喹啉型生物堿辛可寧磺酸鹽衍生物的制備：
[0022] 在250ml兩口燒瓶中加入R為甲基的辛可寧（3. Ig)和溶劑三氯甲烷（50ml)，攪 拌溶解并用冰水冷卻到l〇°C以下，然后緩慢加入氯磺酸（1.2g)的三氯甲烷溶液，反應(yīng)控制 在室溫以下，攪拌反應(yīng)，TLC監(jiān)控反應(yīng)完全，加入碳酸氫鈉（3g)水溶液，攪拌3小時(shí)，減壓蒸 除部分溶劑，然后再加入碳酸氫鈉溶液進(jìn)行分液，收集水相，減壓蒸除部分水，冷卻結(jié)晶，得 I. 3g 產(chǎn)品。MS(EI) :411. 14。
[0023] 1H NMR :1· 13-1. 50 (2H)，1. 69-1. 78 (3H)，2. 16 (IH)，2. 60 (IH)，2. 62 (IH)， 3. 05 (IH)，3. 11 (IH)，3. 51 (IH)，3. 60 (3H)，3. 92 (IH)，4. 90 (IH)，4. 95 (IH)，5. 49 (IH)， 5. 72 (IH)，7. 44 (IH)，7. 46 (IH)，7. 56 (IH)，7. 92 (IH)，8. 45 (IH)。
[0024] R為其他取代基的化合物按照類似方法制備得到。
[0025] 實(shí)施例1
[0026] 在250ml兩口燒瓶中依次加入2-(3-羥基-1-金剛烷）-2-氧代乙酸