利奧西呱中間體及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)合成路線設(shè)計(jì)及其原料藥和中間體制備技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種 用于治療成人慢性血栓栓塞性肺動脈高壓（CTEPH)和肺動脈高壓（PAH)藥物利奧西呱的制 備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 利奧西呱（Riociguat)是由拜耳（Bayre)公司開發(fā)的首個可溶性鳥苷酸環(huán)化酶 刺激劑，也是首個被證明對血栓栓塞性肺動脈高壓（CTEPH)患者有效的藥物。該藥于2013 年10月獲得美國FDA的批準(zhǔn)，用于成人慢性血栓栓塞性肺動脈高壓（CTEPH)和肺動脈高壓 (PAH)的治療，商品名Adempas。該藥的成功研制，為高血壓患者提供了又一個重要的治療 選擇。
[0003] 利奧西呱（Riociguat，I)的化學(xué)名為：4,6_二氨基-2-[l-(2-氟芐基）-1Η-吡唑 并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶（甲基）氨基甲酸甲醋，其結(jié)構(gòu)式為：
[0004]
[0005] 國際專利 TO2003095451 和 TO2011147810 以及期刊文獻(xiàn) ChemMedChem. 2009,4， 853-865和Der Pharma Chemica，2013,5(4) :232-23等報(bào)道了利奧西呱的合成方法，其制 備步驟包括以2-溴芐基氟苯為原料，通過肼基化、吡唑環(huán)化、吡啶環(huán)化、水解及酰胺化、脫 水腈基化、胍基化制得重要中間體1-(2-氟芐基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒（III); 該中間體再經(jīng)過嘧啶環(huán)化、偶氮還原、甲酰胺化和甲基化等反應(yīng)制得利奧西呱（I)。
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[0007] 國際專利W02012028647和W02011147810等文獻(xiàn)報(bào)道了利奧西呱的另一種合成方 法，與上一路線的主要不同點(diǎn)是嘧啶環(huán)的成環(huán)方式不同。它是通過在吡唑并嘧啶環(huán)的3-位 引入鹵素官能團(tuán)，繼而與含有鹵素的嘧啶環(huán)發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)制得3-取代嘧啶環(huán)的吡唑并吡 啶中間體，該中間體再通過硝基的還原、氨基的酰胺化以及甲基化等反應(yīng)制得利奧西呱。
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[0009]另外，國際專利 W02013086935 和中國專利 CN104530044A、CN104086545A 也報(bào)道 了利奧西呱或中間體的制備方法，考察這些文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，其內(nèi)容主要是對中間體1-(2-氟芐 基）-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒（III)或其鹽酸鹽的制備方法進(jìn)行了必要的優(yōu)化和 改進(jìn)。
[0010] 分析現(xiàn)已公開的利奧西呱的制備方法，盡管方法各異，但其基本思路均是依次通 過成吡唑環(huán)、并入吡啶環(huán)、形成（或連接）嘧啶環(huán)，繼而對嘧啶環(huán)上的官能團(tuán)進(jìn)行轉(zhuǎn)化，如偶 氮或硝基的還原、氨基的酰胺化和甲基化等，最終制得目標(biāo)化合物。這些方法均存在原料難 得、步驟較多及成本較高等缺陷，尤其是上述方法都是通過起始物料的官能團(tuán)不斷變換和 累加來實(shí)現(xiàn)制備的，顯然，這樣的合成思路不符合現(xiàn)代綠色化學(xué)關(guān)于原子經(jīng)濟(jì)學(xué)的理念。 [0011] 針對現(xiàn)存的工藝缺陷，開發(fā)出工藝簡潔、經(jīng)濟(jì)環(huán)保且質(zhì)量上乘的制備技術(shù)，尤其是 尋求能夠適應(yīng)工業(yè)化生產(chǎn)的工藝技術(shù)，對該藥品的經(jīng)濟(jì)和社會效益提高有著重要的現(xiàn)實(shí)意 義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 本發(fā)明的目的在于提供一種原料易得、工藝簡潔、經(jīng)濟(jì)環(huán)保且適合工業(yè)化生產(chǎn)的 利奧西呱（Riociguat，I)的制備方法。
[0013] 為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明首先設(shè)計(jì)并制備了如式II所示的化合物N-甲 基-N-甲酸甲酯-2-氨基丙二腈，
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[0015] 其制備方法包括如下步驟：2_氨基丙二腈（IV)經(jīng)過N-甲基化反應(yīng)制得N-甲 基-2-氨基丙二腈（V)，N-甲基-2-氨基丙二腈（V)與氯甲酸甲酯或溴甲酸甲酯進(jìn)行酰胺 化反應(yīng)制得N-甲基-N-甲酸甲酯-2-氨基丙二腈（II)。
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[0017] 此外，本發(fā)明還提出如下附屬技術(shù)方案：
[0018] 所述N-甲基化反應(yīng)的甲基化試劑為硫酸二甲酯、碘甲烷或甲酸/硼氫化鈉。
[0019] 所述N-甲基化反應(yīng)的甲基化試劑為硫酸二甲酯時，縛酸劑為碳酸鉀，反應(yīng)溶劑為 甲苯。
[0020] 所述N-甲基化反應(yīng)的甲基化試劑為碘甲烷時，縛酸劑為碳酸鉀，反應(yīng)溶劑為N， N-二甲基甲酰胺。
[0021] 所述N-甲基化反應(yīng)的甲基化試劑為甲酸/硼氫化鈉時，反應(yīng)溶劑為甲酸；原料 2_氨基丙二腈（IV)和硼氫化鈉的投料摩爾比為1 : 1.5-2. 5,優(yōu)選1 : 2.0。
[0022] 所述酰胺化反應(yīng)的原料N-甲基-2-氨基丙二腈（V)與氯甲酸甲酯或溴甲酸甲酯 的投料摩爾比為1 : 1.0-2. 0,優(yōu)選1 : 1.2-1. 5。
[0023] 所述酰胺化反應(yīng)的縛酸劑為三乙胺、吡啶、N-甲基嗎啡啉、二異丙基乙胺、4-二甲 氨基吡啶、碳酸鉀、碳酸鋰、叔丁醇鉀或氫化鈉，優(yōu)選三乙胺或吡啶。
[0024] 所述酰胺化反應(yīng)的溫度為-25至25°C，優(yōu)選5-KTC ;溶劑為二氯甲烷、1，2_二氯 乙烷、乙腈、甲苯、四氫呋喃、碳酸二甲酯或二氧六環(huán)，優(yōu)選二氯甲烷或四氫呋喃。
[0025] 同時，本發(fā)明還提供了利用中間體N-甲基-N-甲酸甲酯-2-氨基丙二腈（II)制 備利奧西呱（I)的方法，
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[0027] 其制備步驟包括：N-甲基-N-甲酸甲酯-2-氨基丙二腈（II)與1- (2-氟芐 基）-m-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒（III)在堿促進(jìn)劑作用下發(fā)生環(huán)合反應(yīng)制得利奧西 呱⑴。
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[0029] 其中，所述環(huán)合反應(yīng)原料N-甲基-N-甲酸甲酯-2-氨基丙二腈（II)與1-(2-氟 芐基）-1!1-吡唑并[3,4-13]吡啶-3-甲脒（111)的投料摩爾比為1:0.5-1.5，優(yōu)選 1 : 0· 75-1. 0〇
[0030] 所述環(huán)合反應(yīng)的堿促進(jìn)劑為氫化鈉、氫化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、叔丁醇鈉、叔丁 醇鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫，優(yōu)選甲醇鈉或叔丁醇鉀。
[0031] 所述環(huán)合反應(yīng)的溫度為50-150°C，優(yōu)選100-140°C。
[0032] 所述環(huán)合反應(yīng)的溶劑為甲苯、二甲苯、二氧六環(huán)、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基 乙酰胺或二甲亞砜，優(yōu)選甲苯或N，N-二甲基甲酰胺。
[0033] 相比于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明所涉及的利奧西呱（I)的制備方法，具有原料易得、工藝 簡潔和經(jīng)濟(jì)環(huán)保等特點(diǎn)，故而利于該原料藥的工業(yè)化生產(chǎn)，促進(jìn)其經(jīng)濟(jì)技術(shù)的發(fā)展。
【具體實(shí)施方式】
[0034] 以下結(jié)合數(shù)個較佳實(shí)施例對本發(fā)明技術(shù)方案作進(jìn)一步非限制性的說明。其中原 料2-氨基丙二腈（IV)的制備可參見文獻(xiàn)Organic Syntheses，48,1-3,1968對相同化合物 的制備；原料1-(2-氟芐基）-lH_ P比唑并[3,4_b] P比啶-3-甲脒（III)的制備可參見文獻(xiàn) ChemMedChem，4 (5)，853-865 ;2009對相同化合物的制備方法。
[0035] 實(shí)施例一：
[0036] 于反應(yīng)瓶中加入2-氨基丙二腈（IV) (8. lg，(λ lmol)、硫酸二甲酯（25. 2g， 0. 20mol)和甲苯150mL，升溫至35-45°C，攪拌至體系溶解均一。分批加入碳酸鉀（27. 6g， 0. 2mol)，保持該溫度下繼續(xù)攪拌反應(yīng)3小時，TLC檢測反應(yīng)結(jié)束。減壓回收溶劑，殘余物用 鹽酸/甲醇重結(jié)晶，真空干燥得淺黃色固體N-甲基-2-氨基丙二腈的鹽酸鹽。將該固體加 入到乙酸乙酯中，