一種2,5-二氯-n-(2-(異丙基磺?；?苯基)嘧啶-4-胺的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種2, 5-二氯-N-(2-(異丙基磺?；┍交┼奏?4-胺的制備方 法，及其用于色瑞替尼的制備。
【背景技術(shù)】
[0002] 肺癌是全球發(fā)病率最高的惡性腫瘤，而且由于環(huán)境等各種因素影響，正在以每年 超過3%的速度增加。而在已經(jīng)確診的患者中有80-85%的為非小細胞肺癌（NSCLC)，其中 2%-7%病例由間變性淋巴瘤激酶（ALK)的重排（rearrangement)所驅(qū)動，導(dǎo)致癌細胞的加 速生長，病情惡化。色瑞替尼是一種口服、選擇性ALK抑制劑，臨床研宄中在治療轉(zhuǎn)移性非 小細胞肺癌（NSCLC)患者中取得了突破性進展。2014年4月29日美國食品藥品監(jiān)督管理 局（FDA)批準(zhǔn)了色瑞替尼用于經(jīng)Xalkori (crizotinib)治療后病情惡化或?qū)alkori不耐 受的間變性淋巴瘤激酶陽性（ALK+)轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC)患者的治療。
[0003] 目前已公開的文獻[J. Med. Chem. 2013, 56, 5675-5690]色瑞替尼（LDK378)制備方 法如下：
[0004]
[0005] 關(guān)鍵中間體化合物7 (2, 5-二氯-N- (2-(異丙基磺酰基）苯基）嘧啶-4-胺）的合 成是一個非常重要的合成步驟。根據(jù)文獻（W02008073687)及已經(jīng)研宄的成果，發(fā)現(xiàn)在從中 間體化合物5和6合成中間體化合物7時，需要使用過量的鈉氫在DMSO和DMF混合溶劑中 進行反應(yīng)，鈉氫易燃易爆，在生產(chǎn)操作中危險性高，而且該反應(yīng)轉(zhuǎn)化率能達到60%，但由于 中間體化合物7在強堿性條件下易分解，在較小規(guī)模（IOg以下）下收率能達到45%左右， 而超出IKg后收率及大幅下降，低于30%，在后處理過程中溶劑DMS0，DMF及過量的中間體 6難以洗除，后處理復(fù)雜，也會產(chǎn)生極大污染。另外，得到的中間體化合物7需要經(jīng)過柱層析 純化才能用于色瑞替尼制備，純化過程損失30%以上，使得該路線總體收率低（從化合物5 計算仍然低于20% )，成本高，操作危險，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。而因為色瑞替尼的市場需求 很大，同時制劑用量也很大，因此對原料藥的需求將是非常龐大的，這就給工業(yè)化生產(chǎn)帶來 極大困難。
[0006] 通過文獻查詢發(fā)現(xiàn)中間體5的合成的路線為（W02011140338):
[0007]
[0008] 但起始原料鄰硝基氟苯價格昂貴，異丙硫醇則是極其惡臭的試劑，接近臭氣強度 的最高等級5級（硫化氫為4. 5級），吸入可導(dǎo)致嗅覺喪失。在生產(chǎn)中因為會導(dǎo)致嚴(yán)重的環(huán) 境事件而基本無法大規(guī)模使用。同時由于異丙硫醇中硫元素的影響，在后續(xù)的鈀碳催化的 氫化反應(yīng)中會導(dǎo)致鈀中毒，導(dǎo)致需要較多的催化劑一重量百分比高達10%，而且需要分 批補加，不僅導(dǎo)致生產(chǎn)成本昂貴，而且因為氫化過程中不斷的開釜補加鈀碳造成嚴(yán)重的安 全隱患。
[0009] 后來的研宄中有學(xué)者提出使用臭味較小的鄰氨基苯硫酚為起始原料制備化合物2 時（J. Med. Chem. 2002, 45, 2229-2239)。
[0010]
[0011] 但在這個反應(yīng)中仍然要使用強堿叔丁醇鉀，在無水乙醇中反應(yīng)，耗費較多的溶劑。 而在后續(xù)的步驟中，如何氧化化合物2至目標(biāo)物（化合物5)則沒有文獻報道。如果按照通 用的硫醚氧化為砜的方法使用雙氧水或者過氧乙酸進行氧化，因為氨基也很容易被氧化， 反應(yīng)很雜基本沒有產(chǎn)物。
[0012] 而對化合物2進行?；Ｗo后，再使用雙氧水或者過氧乙酸進行氧化，由于硫醚 生成砜后，具有很強的吸電子能力，導(dǎo)致鄰位的胺保護基很容易解離，而脫保護后的胺則非 常容易被氧化，所以使用常用的氧化劑進行反應(yīng)仍然會導(dǎo)致反應(yīng)仍然很雜，基本沒有預(yù)期 產(chǎn)物。
[0013] 即使使用非常不經(jīng)濟和不適用于工業(yè)化的方法得到了化合物5,按照現(xiàn)有的方法， 必須使用鈉氫或者更強的堿來進行化合物5和化合物6的偶聯(lián)。而在使用強堿時，整個 反應(yīng)體系會變黑，產(chǎn)生焦油狀物質(zhì)，使得反應(yīng)收率很低（IKg以上的反應(yīng)收率不超過30%。 W02011140338重復(fù)了這個實驗，需要柱層析才能得到產(chǎn)品，且收率僅有33% )，且不容易處 理。而使用鈉氫這樣的在反應(yīng)中會釋放大量氫氣的強堿則在生產(chǎn)中會帶來很大的安全隱 患。在反應(yīng)過程中反應(yīng)很容易失控，放出大量氫氣和熱量，給生產(chǎn)帶來極大的安全隱患。在 后續(xù)的淬滅反應(yīng)中也會產(chǎn)生大量的氫氣和熱量，存在嚴(yán)重安全隱患。并且后處理產(chǎn)生大量 廢渣，廢液，而且這些廢渣廢液極其惡臭，具有很大的刺激性，即使痕量的接觸也會導(dǎo)致嚴(yán) 重的過敏反應(yīng)，給環(huán)境帶來極大的危害。
[0014] 因此必須開發(fā)出一種新的適合工業(yè)化生產(chǎn)，安全，環(huán)境友好的，易于操作的，造價 低廉但產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定優(yōu)良的工藝。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0015] 本發(fā)明的目的在于提供一種新的用于制備色瑞替尼的中間體及其制備方法，此工 藝路線簡單，原料便宜，安全易得，環(huán)境友好的，易于操作，適合工業(yè)化生產(chǎn)。此制備方法獲 得的中間體化合物7造價低廉但產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定優(yōu)良?？偸章?8%。
[0016] 本發(fā)明人經(jīng)過不斷的嘗試后發(fā)現(xiàn)使用基本無臭味的氨基苯硫酚為起始原料，在堿 性環(huán)境中與鹵代異丙烷反應(yīng)，?；蠼?jīng)氧化，最后脫保護后可以很方便得到中間體化合物 5。中間體化合物5則在催化量的鈀配合物催化下，在碳酸鹽等弱堿性環(huán)境中與化合物6順 利偶聯(lián)，得到高純度的中間體化合物7。避免了使用鈉氫等危險試劑，同時減少了后處理時 水淬滅及水洗的步驟，直接蒸除溶劑冷卻過濾后即得到較純的產(chǎn)品，降低了反應(yīng)體積，提高 了生產(chǎn)效率，基本沒有廢液產(chǎn)生，提高了環(huán)境友好度。
[0017] 本發(fā)明提供了一種2, 5-二氯-N-(2_(異丙基磺?；┍交┼奏?4-胺的制備 方法，具體合成路線如下所示（示例可使本領(lǐng)域技術(shù)人員更全面地理解本發(fā)明，但其不以 任何方式限制本發(fā)明）：
[0018] Hr w
[0019] 其中，
[0020] (a)化合物1與CH3CH(CH3)X發(fā)生烷基化反應(yīng)，生成化合物2,其中，X為鹵素 C1， Br，I或甲磺?；?，三氟甲磺?；?，苯磺?；蛉〈谋交酋；?，所述取代是指被甲基，乙基， 異丙基中的一種或多種取代，反應(yīng)在溶劑和堿存在下進行，溶劑為水，堿選自氫氧化鈉或氫 氧化鉀或其混合物；
[0021 ] (b)化合物2與?；噭┌l(fā)生?；磻?yīng)，生成化合物3,酰化試劑為醋酸酐RCOOCOR 或酰氯RCOX'，R為直鏈或支鏈的C1-C6烷基，X'為鹵素；優(yōu)選的，R為甲基或乙基；
[0022] (c)化合物3與氧化劑發(fā)生氧化反應(yīng)，生成化合物4 ;
[0023] (d)化合物4在溶劑中發(fā)生水解反應(yīng)，生成化合物5 ;
[0024] (e)化合物5與化合物6發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，生成化合物7,反應(yīng)在鈀催化劑和堿的存 在下進行，堿選自碳酸銫，碳酸鉀，碳酸鈉，氫氧化鈉，氫氧化鉀，叔丁醇鉀，叔丁醇鈉中的一 種或其中多種的混合物。
[0025] 更進一步，所述步驟（a)中，X為Cl，Br或I。綜合考慮原料成本和反應(yīng)活性，收 率，及產(chǎn)品純度，更優(yōu)化的一步，X為Br ;反應(yīng)溫度為20-KKTC;更進一步優(yōu)化反應(yīng)溫度可以 控制在40-50°C ;溶劑為水；堿為氫氧化鈉時反應(yīng)很好，且不耗費溶劑。
[0026] 步驟（b)的反應(yīng)可以在溶劑存在下進行，溶劑為醋酸或二氯甲烷；
[0027] 更進一步，所述步驟（b)中，酰化試劑為酸酐或酰氯；優(yōu)化一步，綜合考慮成本和 反應(yīng)活性，收率及產(chǎn)品純度，?；噭┻x為醋酸酐或乙酰氯；當(dāng)?；噭榇姿狒麜r，溶劑 為醋酸，反應(yīng)溫度為20-KKTC。當(dāng)?；噭橐阴Ｂ葧r，溶劑可以選為二氯甲烷，酰化反 應(yīng)可以在堿存在下進行，堿選自三乙胺、吡啶或二異丙基乙基胺；綜合考慮環(huán)保，氣味，及成 本，堿優(yōu)選為三乙胺。反應(yīng)溫度控制在-20至50°C。更進一步的考慮整體工藝的成本?；?試劑為醋酸酐，溶劑為醋酸，反應(yīng)溫度為20-100°C，反應(yīng)體系不經(jīng)進一步處理直接用