一種含喹唑啉結(jié)構(gòu)的硫脲類化合物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種含喹唑啉結(jié)構(gòu)的硫脲類化合物及其制備方法和應(yīng)用，屬于生物醫(yī) 藥領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 癌癥是嚴(yán)重危害人類健康的主要疾病之一，攻克癌癥是目前世界性的研宄課題。 據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO)報(bào)告，全世界癌癥患者每年增加1000萬人，死亡約700萬人，到 2020年，癌癥患者每年將新增2000萬人。目前，我國每年大約在超過160萬人患癌癥，130 萬人死于癌癥，癌癥正成為僅次于心血管疾病的嚴(yán)重危害人類健康的"第二殺手"。盡管近 20年來，分子生物學(xué)的迅速發(fā)展，人們對(duì)癌癥的認(rèn)識(shí)開始由外及里、由細(xì)胞到分子水平的 深入，并且通過化學(xué)成的方法得到了不少的抗癌藥物，但這些化學(xué)合成的抗癌藥大多數(shù)對(duì) 人體的正常細(xì)胞產(chǎn)生較嚴(yán)重的毒副作用。如何避免傳統(tǒng)抗癌藥物的毒副作用，從而獲得更 安全的抗癌新藥物，成為了醫(yī)藥工作者研宄的新方向。
[0003] 隨著蛋白質(zhì)組學(xué)和基因組學(xué)等學(xué)科的發(fā)展，人們對(duì)于藥物在體內(nèi)作用機(jī)制的認(rèn)識(shí) 逐漸深入，現(xiàn)代新藥研宄已進(jìn)入合理藥物設(shè)計(jì)時(shí)代，許多選擇性作用于特殊靶點(diǎn)的藥物也 不斷被發(fā)現(xiàn)。但對(duì)于某些復(fù)雜疾病如癌癥、高血壓、糖尿病、病毒感染及神經(jīng)系統(tǒng)疾病等，單 一靶點(diǎn)的藥物通常很難達(dá)到預(yù)期治療效果甚至?xí)霈F(xiàn)不良反應(yīng)，而將幾種不同單一靶點(diǎn)藥 物聯(lián)用或選擇使用作用于多個(gè)分子靶標(biāo)的"多靶點(diǎn)"藥物治療復(fù)雜疾病時(shí)則會(huì)有較佳療效。 近年來，F(xiàn)DA先后批準(zhǔn)了多個(gè)多靶點(diǎn)藥物上市，如2005年和2006年分別批準(zhǔn)了索拉非尼和 達(dá)沙替尼，2007年批準(zhǔn)了蘇尼替尼和拉帕替尼等。
[0004] 索拉菲尼（Sorafenib)，商品名Nexavar多吉美，是一種種口服多激酶抑制劑。它 具有雙重抗腫瘤作用，一方面抑制Raf/MEK/ERK信號(hào)傳導(dǎo)通路直接抑制腫瘤的生長，另一 方面抑制幾種與新生血管生成和腫瘤發(fā)展有關(guān)的酪氨酸激酶受體的活性，包括血管內(nèi)皮生 長因子受體-2 (VEGFR-2)等，阻斷腫瘤新生血管生成，間接抑制腫瘤細(xì)胞的生長，從而起到 抗腫瘤作用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種含喹唑啉結(jié)構(gòu)的硫脲類化合物及其制備 方法和應(yīng)用，本申請(qǐng)發(fā)明人在研宄索拉非尼及其與多種受體蛋白的結(jié)合模式的基礎(chǔ)上，設(shè) 計(jì)了一系列含芳香胺結(jié)構(gòu)的硫脲類化合物，該系列化合物與藥物靶標(biāo)具有良好的匹配模 式，對(duì)體外腫瘤細(xì)胞株具有良好的抑制活性。
[0006] 本發(fā)明解決上述技術(shù)問題的技術(shù)方案如下：一種含喹唑啉結(jié)構(gòu)的硫脲類化合物， 包括具有通式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，通式I結(jié)構(gòu)如下所示：
[0007]
[0008] 其中，R1選自 H、C rC8的烷基、鹵素 、-CF 3、-〇CF3、-N02、-CN、R20-、-S0 2NH2、-NHSO2R3 、-NR4R5、-CONR6R7、-COOR 8、R9CO-及上述基團(tuán)的二取代或上述基團(tuán)的三取代，R2、R3、R 4、R5、R6、 R7、馬和R 9分別為H或C「(：8的烴基；X選自0或S。
[0009] 在上述技術(shù)方案的基礎(chǔ)上，本發(fā)明還可以做如下改進(jìn)。
[0010] 進(jìn)一步，所述 R1選自 H、C「C4的烷基、F、CI、CF 3、0CF3、CN、R20、NHS02R 3、NR4R5、 C0NR6R7、C00R8、R9CO及上述基團(tuán)的二取代或上述基團(tuán)的三取代，R 2、R3、R4、R5、R6、R 7、馬和R 9 分別為H或(^-(；的烴基；
[0011] 進(jìn)一步，所述藥學(xué)上可接受的鹽選自：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸 鹽、三氟甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、1-萘磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸 鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、苯甲酸 鹽、水楊酸鹽、苯乙酸鹽、杏仁酸鹽或上述鹽的水溶物。
[0012] 進(jìn)一步，所述含喹唑啉結(jié)構(gòu)的硫脲類化合物，選自下列化合物中的一種：
[0013] AOl N-{3-[(6, 7-二甲氧基-4-喹唑啉基）氧基]苯基}-Ν'-(4-氟-3-三氟甲基 苯基）硫脈；
[0014] Α02 N- {3- [ (6, 7-二甲氧基-4-喹唑啉基）氧基]苯基} -Ν' - (4-氯-3-三氟甲基 苯基）硫脈；
[0015] Α03 N- {3- [ (6, 7-二甲氧基-4-喹唑啉基）氧基]苯基} -Ν' - (4-溴-3-三氟甲基 苯基）硫脈；
[0016] Α04 N- {3- [ (6, 7-二甲氧基-4-喹唑啉基）氧基]苯基} -Ν' - (3, 5-雙三氟甲基苯 基）硫脈；
[0017] Α05 N- {3- [ (6, 7-二甲氧基-4-喹唑啉基）氧基]苯基} -Ν' - (3-三氟甲基苯基） 硫脈；
[0018] Α06 N-{3-[ (6, 7-二甲氧基-4-喹唑啉基）氧基]苯基}-Ν'-(4-三氟甲氧基苯 基）硫脈；
[0019] Α07 N-{3-[(6, 7-二甲氧基-4-喹唑啉基）氧基]苯基}-Ν'-(2, 4-二氯苯基）硫 脲；
[0020] Α08 N- {3- [ (6, 7-二甲氧基-4-喹唑啉基）氧基]苯基} -Ν' - (3-氯-4-氟苯基） 硫脈；
[0021] Α09 N-{3-[(6, 7-二甲氧基-4-喹唑啉基）氧基]苯基}-Ν'-(3, 4-二氟苯基）硫 脲；
[0022] AlO N-{3-[(6, 7-二甲氧基-4-喹唑啉基）氧基]苯基}-Ν' -(4-氯苯基）硫脲；
[0023] All N-{3-[(6, 7-二甲氧基-4-喹唑啉基）氧基]苯基}-Ν' -(4-氟苯基）硫脲；
[0024] Α12 N-{3-[ (6, 7-二甲氧基-4-喹唑啉基）氧基]苯基}-Ν'-(4-甲基苯基）硫 脲；
[0025] A13 N-{3-[(6, 7-二甲氧基-4-喹唑啉基）硫基]苯基}-Ν'-(4-氟-3-三氟甲基 苯基）硫脈；
[0026] A14 N-{3-[(6, 7-二甲氧基-4-喹唑啉基）硫基]苯基}-Ν'-(4-氯-3-三氟甲基 苯基）硫脈；
[0027] Α15 N-{3-[ (6, 7-二甲氧基-4-喹唑啉基）硫基]苯基}-Ν'-(4-三氟甲氧基苯 基）硫脈；
[0028] Α16 N-{3-[(6, 7-二甲氧基-4-喹唑啉基）硫基]苯基}-Ν'-(3, 5-雙三氟甲基苯 基）硫脈；
[0029] Α17 N-{3-[(6, 7-二甲氧基-4-喹唑啉基）硫基]苯基}-Ν'-(3-三氟甲基苯基） 硫脈；
[0030] Α18 N-{3-[(6, 7-二甲氧基-4-喹唑啉基）硫基]苯基}-Ν'-(4-溴-3-三氟甲基 苯基）硫脈；
[0031] Α19 N-{3-[(6, 7-二甲氧基-4-喹唑啉基）硫基]苯基}-Ν'-(2, 4-二氯苯基）硫 脲；
[0032] Α20 N- {3- [ (6, 7-二甲氧基-4-喹唑啉基）硫基]苯基} -Ν' - (3-氯-4-氟苯基） 硫脈；
[0033] Α21 N-{3-[(6, 7-二甲氧基-4-喹唑啉基）硫基]苯基}-Ν'-(3, 4-二氟苯基）硫 脲；
[0034] Α22 N- {3- [ (6, 7-二甲氧基-4-喹唑啉基）硫基]苯基} -Ν' - (4-氯苯基）硫脲；
[0035] Α23 N- {3- [ (6, 7-二甲氧基-4-喹唑啉基）硫基]苯基} -Ν' - (4-氟苯基）硫脲；
[0036] Α24 N-{3-[(6, 7-二甲氧基-4-喹唑啉基）硫基]苯基}-Ν' -(4-甲基苯基）硫 脲。
[0037] 本發(fā)明還提供一種上述含喹唑啉結(jié)構(gòu)的硫脲類化合物在制備治療結(jié)腸癌、乳腺癌 和/或胃癌藥物中的應(yīng)用。
[0038] 本發(fā)明還提供一種藥物組合物，含有上述含喹唑啉結(jié)構(gòu)的硫脲類化合物，以及一 種或多種藥學(xué)或食品學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
[0039] 在上述技術(shù)方案的基礎(chǔ)上，本發(fā)明還可以做如下改進(jìn)。
[0040] 進(jìn)一步，所述藥物組合物為口服制劑或注射劑。
[0041] 進(jìn)一步，所述口服制劑包括：片劑、膠囊、顆粒劑或口服溶液劑。
[0042] 進(jìn)一步，所述注射劑包括：注射用水針、注射用粉針或小輸液。
[0043] 進(jìn)一步，所述藥物組合物還包括藥學(xué)或食品學(xué)上可接受的：輔料及填充劑、黏合 劑、崩解劑中的一種或幾種，其中，所述輔料及填充劑包括乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、預(yù)膠化淀 粉、甘露醇、山梨醇、磷酸氫鈣、硫酸鈣、碳酸鈣、微晶纖維素中的一種或多種的混合物；所述 黏合劑包括淀粉、聚維酮、羧甲基纖維素鈉、羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、聚 乙二醇、藥用乙醇、水中的一種或多種的混合物；所述崩解劑包括淀粉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián) 羧甲基纖維素鈉、低取代羥甲基纖維素鈉、羥丙纖維素、泡騰崩解劑中的一種或多種的混合 物。
[0044] 本發(fā)明還提供一種含喹唑啉結(jié)構(gòu)的硫脲類化合物的制備方法，包括：
[0045] 1)在25°C下將化合物1藜蘆醛分批加入到硝酸中，進(jìn)行硝化反應(yīng)，得到6-硝基藜 蘆醛，即化合物2 ;
[0046] 2) 6-硝基藜蘆醛在堿性水溶液中與高錳酸鉀反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后酸化，得到6-硝基 藜蘆酸，即化合物3 ;
[0047] 3)6-硝基藜蘆酸在鈀碳催化下與高壓氫氣反應(yīng)，得到6-氨基藜蘆酸，即化合物 4 ；
[0048] 4) 6-氨基藜蘆酸與醋酸甲脒在二甲基亞砜（DMSO)中140°C反應(yīng)，得到6, 7-二甲 氧基-4 (3H)-喹唑啉酮，即化合物5 ;
[0049] 5) 6, 7-二甲氧基-4 (3H)-喹唑啉酮在二甲基甲酰胺（DMF)催化下，經(jīng)氯化亞砜氯