. 56%，收 率 37. 8%。
[0050] 實施例2 :
[0051] 將 50mmol (9. 9g)2_ 羥基 _4, 5_ 二甲氧基苯甲酸、50mmol (7. 9g)2_ 氛基-1，3_ 喔 唑-4-羧酸甲酯懸浮于60ml乙腈，加入5. 5mmol(0. 7g)DMAP，室溫下攪拌20min。在攪拌條 件下加入11.3g (55mmol)DCC。攪拌下，室溫反應(yīng)24小時（TLC法檢測反應(yīng))。待原料消耗 完畢，向反應(yīng)體系中滴加1.3ml冰醋酸。過濾除去不溶物，濾液濃縮除去乙腈，濃縮液用乙 酸乙酯稀釋，稀釋液經(jīng)減壓蒸除溶劑，殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化(二氯甲烷/甲醇洗脫劑比 例15/1 )，得到目標(biāo)化合物6. 7g，純度99. 36%，收率39. 7%。
[0052] 實施例3 :
[0053] 將 50mmol (9. 9g)2_ 羥基-4, 5_ 二甲氧基苯甲酸、50mmol (7. 9g)2_ 氛基-1，3_ 喔 唑-4-羧酸甲酯懸浮于60ml甲苯，加入5mmol(0.6g)DMAP，室溫下攪拌20min。在攪拌條件 下加入10. 3g (50mmol)DCC。攪拌下，常溫反應(yīng)24小時（TLC法檢測反應(yīng))。待原料消耗完 畢，向反應(yīng)體系中滴加 I. 3ml冰醋酸。過濾除去不溶物，濾液濃縮除去甲苯，濃縮液用乙酸 乙酯稀釋，稀釋液經(jīng)減壓蒸除溶劑，殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化(二氯甲烷/甲醇洗脫劑比例 15/1 )，得到目標(biāo)化合物6. 8g，純度99. 22%，收率40. 1%。
[0054] 實施例 4-11:
[0055] 以DMP · HC1、吡啶、4-異丙基吡啶、吡啶鹽酸鹽、吡啶對甲苯磺酸鹽、N，N-二甲基 苯胺和1-羥基苯并三唑（HOBT)代替DMAP，以類似實施例3的方法制備2-[N-(4, 5-二甲氧 基-2-羥基苯甲酰基）氨基]-4-(乙氧羰基）-1，3-噻唑。
[0056]
[0057] 實施例11 :DMAP · PTSA的制備
[0058] 將IOmmol (2. 5g)四水合對甲苯磺酸溶于IOml甲苯中，分水回流制得無水對甲苯 磺酸。向該對甲苯磺酸甲苯溶液中加入1〇臟〇1(1.248)0嫩?，30°〇條件下攪拌2〇111；[11。反 應(yīng)液冷卻至室溫，得到DMP · PTSA，白色晶體。
[0059] 實施例12 :
[0060] 將 0· Imol (19. 8g) 2_ 羥基 _4, 5_ 二甲氧基苯甲酸、0· 105mol (16. 6g) 2_ 氛 基-1,3-噻唑-4-羧酸甲酯懸浮于90ml甲苯，加入0. 01mol(2. 9g)DMAP · PTSA，20°C條件 下攪拌20min。在攪拌條件下加入0.1mol (20. 6g)DCC，20°C條件下攪拌反應(yīng)20小時，TLC 檢測原料消耗完畢。過濾除去不溶物，濾液濃縮除去甲苯，濃縮液用乙酸乙酯稀釋，稀釋液 經(jīng)減壓蒸除溶劑，殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化(二氯甲烷/甲醇洗脫劑比例15/1)，得到目標(biāo) 化合物12g，純度99. 72%，收率71. 3%。
[0061] 實施例13 :
[0062] 將 0· Imol (19. 8g) 2_ 羥基 _4, 5_ 二甲氧基苯甲酸、0· 105mol (16. 6g) 2_ 氛 基-1，3-噻唑-4-羧酸甲酯懸浮于90ml甲苯，加入0.0 lmol (2. 9g)DMAP .PTSAdCTC條件下 攪拌20min。加入0. 105mol (21.7g)DCC，升溫至30°C，在30°C條件下攪拌反應(yīng)20小時， TLC檢測原料消耗完畢。過濾除去不溶物，濾液濃縮除去甲苯，濃縮液用乙酸乙酯稀釋，稀釋 液經(jīng)減壓蒸除溶劑，殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化(二氯甲烷/甲醇洗脫劑比例15/1)，得到目 標(biāo)化合物11. 9g，純度99. 70%，收率71%。
[0063] 實施例14 :
[0064] 將 0· Imol (19. 8g) 2_ 羥基 _4, 5_ 二甲氧基苯甲酸、0· 105mol (16. 6g) 2_ 氛 基-1,3-噻唑-4-羧酸甲酯懸浮于90ml甲苯，加入0. 01mol(2. 9g)DMAP · PTSA，20°C條件 下攪拌20min。加入0.1 lmol (22. 7g)DCC，升溫至35°C，在35°C條件下攪拌反應(yīng)20小時， TLC檢測原料消耗完畢。過濾除去不溶物，濾液濃縮除去甲苯，濃縮液用乙酸乙酯稀釋，稀釋 液經(jīng)減壓蒸除溶劑，殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化(二氯甲烷/甲醇洗脫劑比例15/1 )，得到目 標(biāo)化合物13. 3g，純度99. 73%，收率78. 9%。
[0065] 實施例15 :
[0066] 將 0· Imol (19. 8g) 2_ 羥基 _4, 5_ 二甲氧基苯甲酸、0· 105mol (16. 6g) 2_ 氛 基-1,3-噻唑-4-羧酸甲酯懸浮于90ml甲苯，加入0. 01mol(2. 9g)DMAP · PTSA，20°C條件 下攪拌20min。加入0.1 lmol (22. 7g)DCC，升溫至40°C，在40°C條件下攪拌反應(yīng)20小時， TLC檢測原料消耗完畢。過濾除去不溶物，濾液濃縮除去甲苯，濃縮液用乙酸乙酯稀釋，稀釋 液經(jīng)減壓蒸除溶劑，殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化(二氯甲烷/甲醇洗脫劑比例15/1 )，得到目 標(biāo)化合物7. lg，純度97. 2%，收率42. 1%。
[0067] 實施例 16-19 :
[0068] 分別以THF、二甲苯、乙腈、氯仿代替甲苯，以類似實施例14的方法獲得 2-[N-(4, 5-二甲氧基-2-羥基苯甲酰基）氨基]-4-(乙氧羰基）-1，3-噻唑。
[0069]
[0070]
[0071] 實施例20 :2-[N-(4, 5-二甲氧基-2-羥基苯甲?；┌被鵠-4-(乙氧羰 基）-1，3_噻唑的制備
[0072] 用2-氨基-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯代替2-氨基-1，3-噻唑-4-羧酸甲酯，以 類似實施例13的方法獲得2-[N-(4, 5-二甲氧基-2-羥基苯甲?；┌被鵠-4-(乙氧羰 基）-1,3-噻唑。
[0073] 1H-NMR (CDC13) δ 1. 35-1. 41 (m，3H)，3. 91 (s，6H)，4. 37-4. 40 (m，2H)，6. 55 (s，1H) ，7.27(S，1H)，7.91 (s，1H)，10.55 (br，重水交換消失），IL 56 (br，重水交換消失）。
【主權(quán)項】
1. 制備式（I )阿考替胺中間體的一種改進(jìn)的方法，其中：R為甲基或乙基 其特征在于：使2-羥基-4, 5-二甲氧基苯甲酸與式（II)化合物在縮合劑和反應(yīng)促進(jìn)劑存在的條件下，在有機(jī)溶劑中進(jìn)行縮合反應(yīng)。2. 權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于縮合反應(yīng)的縮合劑為Ν，Ν'-二環(huán)己基碳二亞胺。3. 權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于縮合反應(yīng)的促進(jìn)劑選自吡陡、4-二甲氨基吡啶、 4-異丙基吡啶、吡啶鹽酸鹽、吡啶對甲苯磺酸鹽、4-二甲氨基吡啶鹽酸鹽和4-二甲氨基吡 啶對甲苯磺酸鹽。4. 權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于縮合反應(yīng)的促進(jìn)劑優(yōu)選自4-二甲氨基吡啶鹽酸 鹽和4-二甲氨基吡啶對甲苯磺酸鹽。5. 權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于縮合反應(yīng)的促進(jìn)劑為4-二甲氨基吡啶對甲苯磺 酸鹽。6. 權(quán)利要求1-5中任一項所述的方法，其特征在于縮合反應(yīng)的有機(jī)溶劑選自甲苯、二 甲苯、四氫呋喃、乙腈、氯苯、二氯甲烷和氯仿。7. 權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于縮合反應(yīng)的有機(jī)溶劑優(yōu)選自甲苯、二甲苯、四氫 呋喃和乙腈。
【專利摘要】本發(fā)明涉及式(Ⅰ)阿考替胺中間體的一種改進(jìn)的制備方法，其中:R為甲基或乙基其方法包括2-羥基-4,5-二甲氧基苯甲酸與2-氨基-1,3-噻唑-4-羧酸甲酯（或乙酯）在縮合劑和反應(yīng)促進(jìn)劑存在的條件下，在有機(jī)溶劑中進(jìn)行縮合反應(yīng)。該方法反應(yīng)原料易得，價格便宜，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D277/56
【公開號】CN104892544
【申請?zhí)枴緾N201410077206
【發(fā)明人】吳濱
【申請人】北京海步國際醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司
【公開日】2015年9月9日
【申請日】2014年3月4日