一種利伐沙班的有關(guān)物質(zhì)f、g的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及利伐沙班有關(guān)物質(zhì)F、G -種新的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 血栓性疾病是一類嚴(yán)重危害人類健康的疾病，可累及全身多個(gè)器官及系統(tǒng)，其發(fā) 病率、致殘率和死亡率都很高?？鼓委熞恢笔茄ㄐ约膊尵燃邦A(yù)防的核心。Xa是一 種絲氨酸蛋白酶，位于內(nèi)源性凝血途徑和外源性凝血途徑的交匯處，在凝血級聯(lián)反應(yīng)中起 重要作用，它通過裂解凝血酶原最終調(diào)節(jié)凝血酶的生成，因此抑制Xa能夠產(chǎn)生高效的抗 凝血作用。
[0003] 利伐沙班（rivaroxaban，1，式 1)，化學(xué)名為 5-氯-N_[ [ (5S)-2-氧代-3-[4_(3-氧代-4-嗎啉基）-苯基]-1，3-噁唑烷-5-基]甲基]-2-噻吩甲酰胺，是由拜耳和強(qiáng) 生公司聯(lián)合開發(fā)的首個(gè)口服Xa因子直接抑制劑，臨床主要用于預(yù)防髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換 術(shù)患者的靜脈血栓，2008年在加拿大和歐盟上市，2009年在中國上市。
[0004] 式 1 專利US7351823,報(bào)道其工藝合成路線如下，以4-( 4-氨基苯基）-3-嗎啉酮（2)為原 料，與（S)-2-( 2-環(huán)氧乙烷基甲基）-1Η -異吲哚-1，3-二酮（3)在乙醇水混合溶劑中回 流，得（R ) -2-( 2-羥基-3-{ [ 4-( 3-氧代-4-嗎啉基）苯基]氨基}丙基）-1Η -異吲 哚-1，3-二酮（4);化合物（4)在催化量的DMP作用下，用CDI縮合得到（S)-2-( { 2-氧 代-3-[ 4-( 3-氧代-4-嗎啉基）苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基）-IH-異吲哚-1， 3_二酮（5);化合物（5)于甲胺水溶液下脫去鄰苯二甲?；?，得到（S) -5-氯-N -( {2-氧 代-3-[ 4-( 3-氧代-4-嗎啉基）苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基）-2-甲酰胺（6); 化合物（6)與5-氯噻吩-2-甲酰氯反應(yīng)，以三乙胺作縛酸劑得到利伐沙班（rivaroxaban)。
[0005] 式 2 2014年，蔡正艷[1]等，報(bào)道了利伐沙班的8個(gè)可能存在的雜質(zhì)，并對其合成進(jìn)行了研 宄。專利W02012035057也闡述了利伐沙班的2個(gè)可能存在的雜質(zhì)合成方法。但本發(fā)明專 利在對專利工藝路線進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研宄的基礎(chǔ)上，結(jié)合利伐沙班的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)現(xiàn)蔡正艷及專 利W02012035057所報(bào)道中缺少已知存在的部分雜質(zhì)，且雜質(zhì)合成方法較繁瑣。于是本發(fā)明 專利通過雜質(zhì)富集、破壞性實(shí)驗(yàn)、柱層析、HPLC與結(jié)構(gòu)確證等手段，確定了 5個(gè)可能存在的 有關(guān)物質(zhì)(表1，利伐沙班有關(guān)物質(zhì)的代碼及結(jié)構(gòu))。
[0006] 表1，利伐沙班有關(guān)物質(zhì)的代碼及結(jié)構(gòu) 參考文獻(xiàn)：
[1].蔡正艷，溫穎玲.利伐沙班有關(guān)物質(zhì)的合成及結(jié)構(gòu)確證[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志， 2014,45 (4) ,303-308。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明提出一種利伐沙班的有關(guān)物質(zhì)合成方法，對有關(guān)物質(zhì)A、B、E的合成方法進(jìn) 行了優(yōu)化，對有關(guān)物質(zhì)F與有關(guān)物質(zhì)G的合成方法篩選了多條路線的基礎(chǔ)上，確定了本專利 涉及的合成路線對制備方法進(jìn)行優(yōu)化。
[0008] 為了實(shí)現(xiàn)上述技術(shù)方案，本發(fā)明提供一種利伐沙班的有關(guān)物質(zhì)F合成的方法，物 質(zhì)F的合成線路如下： O "九一廠% η
其中，有關(guān)物質(zhì)F的合成步驟如下：
步驟1，將叔丁基-4-氨基苯胺甲酸酯6-12份)及（S) -2-( 2-環(huán)氧乙烷基甲基）-IH -異吲哚-1，3-二酮8-17份溶解于150-230份異丙醇中；緩慢升溫回流反應(yīng)4-9小時(shí)，并 通過TLC監(jiān)測反應(yīng)完全后，降至室溫；將析出的固體抽濾、干燥得到化合物3 ; 步驟2,依次將8-12份化合物3、DMF35-50份、二羰基咪唑（⑶I) 7-9份(度度 50. 8mmol/)，催化劑量DMAP加入到反應(yīng)瓶中；升溫至80-1KTC攪拌反應(yīng)，TLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn) 程，反應(yīng)完全后，向反應(yīng)體系中加入水100-120份，攪拌過濾，干燥得化合物4 ; 步驟3,將10-14份化合物4溶解于50-70份無水乙醇中，攪拌下加入2. 9-3. 2份水合 肼，升溫回流反應(yīng)2-3小時(shí)，TLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程反應(yīng)完全后，過濾除去固體，乙醇層濃縮，經(jīng) 硅膠柱層析（MeOH/DCM =15/1，0. 5%氨水）分離得化合物5 ; 步驟4,將7-8份化合物5溶解于60-90份二氯甲烷中，加入干燥的三乙胺3-4份攪拌， 氬氣保護(hù)下降至〇_2°C，緩慢滴加3-3. 5份5-氯-2酰氯噻吩；滴完后于(TC攪拌反應(yīng)10-12 小時(shí)，TLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程，反應(yīng)完全后，2N鹽酸30-50洗滌反應(yīng)液兩次，有機(jī)層無水硫酸鈉干 燥，減壓蒸干，經(jīng)過柱層析，得到化合物6 ; 步驟5、將7-10份化合物6溶于100-120份二氯甲烷中；室溫下加入10-13份氯化氫的 乙醇溶液，攪拌反應(yīng)3-6小時(shí)；反應(yīng)完全后，減壓蒸干溶劑，殘余物加入100-120份乙酸乙酯 溶解，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌2次，每次40-50份，有機(jī)層無水硫酸鈉干燥，減壓蒸干溶劑， 經(jīng)過柱層析，得到化合物6 ; 步驟6,將5-6份化合物6，20-30ml三乙胺，氯乙氧基乙酸乙酯25-30份密封于封管 中；升溫至110-115°C，攪拌反應(yīng)22-24小時(shí)；反應(yīng)完全后，攪拌下緩慢滴入300-400份水析 出固體，攪拌過濾；濾餅過柱純化，得到化合物8 ; 步驟7,將5-7份化合物8溶解于60-80份干燥的二氯甲烷中，加入三乙胺15-18份， 氬氣保護(hù)攪拌、冷卻至〇°C;緩慢滴加5-氯-2酰氯噻吩2. 5-3. 5份，滴完后于0°C攪拌反應(yīng) 10-12小時(shí)，TLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程，反應(yīng)完全后，2N稀鹽酸洗滌反應(yīng)液兩次，飽和NaCl溶液洗 滌兩次，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸干溶劑，經(jīng)過過柱，得到化合物； 步驟8,將化合物9密封于90-120份甲醇溶液封管中，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)24小時(shí)，反應(yīng)完全 后，旋干溶劑，過柱純化；得到有關(guān)物質(zhì)F。
[0009] -種基于利伐沙班有關(guān)物質(zhì)F合成有關(guān)物質(zhì)G的方法，物質(zhì)G的合成線路如下： ..η η mi
其中，有關(guān)物質(zhì)G的合成步驟如下： 步驟1，化合物10的合成，將3-4份化合物9溶解于45-55份四氫呋喃/甲醇=2/1的干 燥混合溶劑中；室溫下加入氫氧化鋰0. 2-0. 3份，攪拌反應(yīng)5-6小時(shí)；反應(yīng)完全后，減壓旋 干溶劑；剩余物加15-16份水溶解，2N的稀鹽酸調(diào)節(jié)PH為1. 7-2. 2 ;固體用二氯甲烷50-55 份溶解后，分層，棄去水層，有機(jī)相旋干，經(jīng)過柱層析，得到化合物10 ; 步驟2,有關(guān)物質(zhì)G的合成，將上一步所得化合物，（S) -5-氯-N -( {2-氧代_3_ [ 4-(3-氧代-4-嗎啉基）苯基]-1，3-噁唑烷_5_基}甲基）-2-甲酰胺鹽酸鹽1.5-1.7 份，催化量的DMP溶解于30-32份干燥的DCM中；氮?dú)獗Ｗo(hù)下，于0-2°C的條件下，依次加 入HOBT1-3份，EDCI1. 5-2. 2份，并于該溫度下攪拌反應(yīng)10小時(shí)；TLC檢測反應(yīng)完全后，用 10-11份水淬滅反應(yīng)，有機(jī)層用飽和NaCl溶液20-30份洗滌兩次，減壓蒸干溶劑，將其過柱 分離，得到有關(guān)物質(zhì)G。
[0010] -種利伐沙班的有關(guān)物質(zhì)A的合成線路如下： 有夫物質(zhì)A的合成步驟如卜：
在室溫下，無水碳酸鉀6.5-7. 0份加入到（S) -5-氯-N -( {2-氧代-3-[ 4-( 3-氧 代-4-嗎啉基）苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基）-2-甲酰胺.鹽酸鹽16-18份的 100-130份水溶液中，室溫反應(yīng)2-2. 5小時(shí)；濃縮去除反應(yīng)液中水，再用30-50份甲醇洗滌、 過濾，濾液進(jìn)行濃縮，干燥得到（S) -5-氯-N -( {2-氧代-3-[ 4-( 3-氧代-4-嗎啉基） 苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基）-2-甲酰胺；在室溫氬氣保護(hù)下，將4. 5-5份無水三 乙胺加至（S) -5-氯-N -( {2-氧代-3-[ 4-( 3-氧代-4-嗎啉基）苯基]-1，3-噁唑 烷-5-基}甲基）-2-甲酰胺的600-800份無水四氫呋喃的懸浮液中，再將5-7份乙酰氯 逐滴加入，室溫反應(yīng)2小時(shí)；再依次補(bǔ)加無水2. 2-2. 5份三乙胺和2. 2-2. 5份乙酰氯繼續(xù) 反應(yīng)2-3小時(shí)，TCL (EA/Me0H=10/l)監(jiān)測，原料點(diǎn)已基本消失；用20-22份水猝滅反應(yīng)；濃縮 進(jìn)行硅膠柱層析（EA/Me0H=10:l)得有關(guān)物質(zhì)A。
[0011] 一種利伐沙班的有關(guān)物質(zhì)B的合成線路如下： 有關(guān)物質(zhì)B合成的步驟如下： 稱?。⊿) -5-氯-N -( {2-氧代-3-[ 4-( 3-氧代-4-嗎啉基）苯基]-1，3-噁唑 烷_5_基}甲基）-2-甲酰胺.鹽酸鹽32-33份于250-300份無水四氫呋喃，攪拌下滴加入 15-17份三乙胺；加畢，冰水浴冷卻至0-5°C，得白色懸濁液；保溫，一次性加入三光氣15-22 份，攪拌約2-3小時(shí)，補(bǔ)加10-12份三乙胺，并轉(zhuǎn)至室溫?cái)嚢柽^夜；TLC (DCM/Me0H=10/l)監(jiān) 控原料反應(yīng)完全，停止反應(yīng)；過濾，濾液用1000-1200份飽和碳酸鈉洗滌；有機(jī)層中加入飽 和NaCl溶液600-800份，室溫下攪拌2-4小時(shí)，有白色固體析出；過濾，濾餅水洗，真空干 燥，得有關(guān)物質(zhì)B。
[0012] 一種利伐沙班的有關(guān)物質(zhì)E合成線路如下：
有關(guān)物質(zhì)E合成的步驟如下： 步驟1，稱取4, 5-二氯噻吩-2甲酸10-12份溶于100-130份甲苯中，滴入0.3-0. 5 份DMF ;攪拌下，滴加氯化亞砜7-9份；滴加完畢，