一種鹽酸帕洛諾司瓊的生產(chǎn)方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機合成領(lǐng)域，具體涉及是一種高純度高收率的鹽酸帕洛諾司瓊的生 產(chǎn)方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸帕洛諾司瓊，是瑞士 Helsinn公司研發(fā)的選擇性5-羥色胺受體拮抗劑。2003 年7月25日，獲美國FDA批準，用于預防中至高度嘔性化療引發(fā)的急性和遲發(fā)性惡心嘔吐， 具有療效高、毒副作用小、半衰期長（約40h)、用量劑量小，與受體的親和力是其他5-羥色 胺受體拮抗劑的100多倍等特點。
[0003] 美國專利US5510486公開了一種新的鹽酸帕洛諾司瓊的合成工藝，其合成路線 為：
[0004]
[0005] 該工藝已經(jīng)具備操作簡單，適合生產(chǎn)的優(yōu)點，但通過該工藝得到的鹽酸帕洛諾司 瓊粗品中含有其他三種異構(gòu)體以及其他合成工藝中產(chǎn)生的相關(guān)雜質(zhì)，化學純度和光學純度 都較低，在用異丙醇多次重結(jié)晶后，總收率卻只有6%，且單一雜質(zhì)不易控制，精制過程需要 耗費大量異丙醇，且精制效果并不理想。因此，急需開發(fā)一種總收率高且成本低的生產(chǎn)工 -H- 〇

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的是提供一種鹽酸帕洛諾司瓊的生產(chǎn)方法。
[0007] 為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用技術(shù)方案為：
[0008] -種鹽酸帕洛諾司瓊的生產(chǎn)方法：
[0009] 1)以手性化合物（S)-(-)_l，2,3,4-四氫-1-萘甲酸和S-3-氨基奎寧環(huán)胺為原料 獲得中間體3S-N-(1，2, 3, 4-四氫-IS-萘甲?；?奎寧環(huán)胺；
[0010] 2)所得中間體3S-N- (1，2, 3, 4-四氫-IS-萘甲酰基）-奎寧環(huán)胺在NaBHjP BF3 · CH3OH的存在下還原反應，反應后加入至鹽酸水溶液中進行回流反應，回流反應后萃 取得透明油狀物3S-N-(1，2, 3, 4-四氫-IS-萘甲基）-奎寧環(huán)胺；
[0011] 3)3S-N-(1，2, 3, 4-四氫-IS-萘甲基）-奎寧環(huán)胺中加入甲苯在10-15°C下滴加三 光氣的甲苯溶液，析出白色固體，升溫至105°C回流進行反應，回流條件下，再次滴加三光氣 的甲苯溶液；而后體系降溫至l〇_15°C加入BF 3 · CH3OH,加入后將體系在105°C的回流溫度 下加入水和鹽酸水溶液中，再升溫至105°C的回流溫度進行回流反應，而后洗滌、萃取析晶 獲得粗品；
[0012] 4)粗品經(jīng)丙酮溶解，溶解后由甲基叔丁基醚析晶的鹽酸帕洛諾司瓊，而后再次經(jīng) 丙酮溶解，甲基叔丁基醚析晶，即得精制的鹽酸帕洛諾司瓊。
[0013] 所述步驟1)反應式為：
[0014]
[0015] 向化合物2中加入甲苯和S0C12, 30-35°C攪拌至均勾，再升溫至65-70 °C攪拌 1. 0-1. 5h ;攪拌后升至70-80°C回流5-10min，常壓蒸餾至體系變?yōu)榈S色溶液，冰浴冷 卻，而后滴加化合物4的甲苯溶液（S-3-氨基奎寧環(huán)胺），滴加速度適當快，成小細流狀， 25min滴完。加入后升溫至70-80°C反應1-1. 5h，反應后降至室溫，加入水控制體系溫度在 40-50 °C，冰浴下加入50 %氫氧化鈉溶液，析出固體室溫下攪拌，抽濾，固體干燥得白色粉末 狀固體A ;
[0016] 抽濾后濾液靜置，將有機層用過量的飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，抽濾得澄 清溶液B ;將干燥后的固體A加至溶液B中，升溫70-80°C回流0. 5-lh，回流后降至冰浴中析 晶，過濾，濾餅干燥至恒重，得中間體3S-N-(1，2, 3, 4-四氫-IS-萘甲酰基）-奎寧環(huán)胺5。
[0017] 所述S-3-氨基奎寧環(huán)胺是將S-3-氨基奎寧環(huán)胺鹽酸鹽（4 ·Ηα)加入甲醇中，冰 浴冷卻至O-KTC，再加入KOH使體系升溫至70-80°C攪拌2-2. 5h ;攪拌后降至室溫，抽濾， 濾餅洗滌后常壓蒸餾，加入無水硫酸鈉干燥過夜，次日過濾得S-3-氨基奎寧環(huán)胺。
[0018] 所述步驟2)反應式為：
[0019]
[0020] 向中間體化合物5中加入CH3OH,降溫至0°C，再加入NaBH4，加入后于0-5°C下滴 加 BF3 · CH3OH,約Ih滴完，而后升至室溫攪拌30-40min，攪拌后升溫至105-1KTC的回流溫 度反應2. 5-3. 5h，反應后降至室溫，而后冰浴冷卻條件下將上述反應液加至2N鹽酸水溶液 中，再升溫至105-1KTC的回流溫度，常壓濃縮，濃縮后冰浴冷卻加入50% KOH溶液溶解， 在25- 35°C下經(jīng)乙酸乙酯萃取，收集有機層干燥，過濾，濃縮至干得中間體6透明油狀物 3S-N-(1，2,3,4-四氫-IS-萘甲基）-奎寧環(huán)胺。
[0021] 所述常壓濃縮后攪拌30-40min，冰浴冷卻，加入KOH溶液溶解，在25-35°C下經(jīng)乙 酸乙酯靜置分出有機層，水層再由乙酸乙酯萃取合并有機層，有機層由飽和食鹽水洗滌，無 水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮至干得透明油狀物。
[0022] 所述步驟3)反應式為：
[0023]
[0024] 將中間體6和甲苯混合，在10-15°C滴加三光氣甲苯溶液（30min內(nèi)滴加完成）析 出白色固體，升溫至40-50°C反應l_1.5h ;反應后溫度升至105-120°C回流反應1.5-2h， 并在回流條件下再滴加三光氣甲苯溶液（20min內(nèi)滴加完成），體系降至40-50 °C，加 入BF3 · CH3OH,而后體系溫度維持在105-120°C回流反應3.5-4. 5h ;反應后體系溫度在 30-40°C下依次加入水和2N鹽酸水溶液反應0. 5-lh，而后降溫至室溫并加入50% KOH溶液 和乙酸乙酯攪拌過濾，濾餅由乙酸乙酯洗滌，洗滌液由乙酸乙酯萃取收集，干燥，抽濾，濾液 濃縮至干，得棕色油狀物，將上述棕色油狀物溶解于丙酮中，水浴下加入濃鹽酸待析出大量 白色固體，再升溫至55-60°C體系溶清，降溫至15-20?析晶，待固體析出后繼續(xù)攪拌，冰浴 冷卻至0-5°C攪拌析晶，抽濾，濾餅由冷凍過的丙酮洗滌，70-80°C真空干燥3. 5-4. Oh得粗 品1 · HC1，鹽酸帕洛諾司瓊（1 · HC1)。
[0025] 所述步驟4)將粗品1 ·Ηα加入丙酮中，升溫至55-60°C回流使固體溶清，溶清后 熱濾，并經(jīng)熱丙酮洗滌，熱濾，濾液升溫至55-60°C回流0. 5-lh，而后降至10-15°C并加入甲 基叔丁基醚析晶，待固體析出后繼續(xù)攪拌，冰浴冷卻至〇_5°C攪拌析晶，抽濾，濾餅由冷凍過 的甲基叔丁基醚并在50-60°C真空干燥得白色固體I ^HCl ;將上述精制后的I ·Ηα再經(jīng)丙 酮溶解，甲基叔丁基醚析晶，即得精制的鹽酸帕洛諾司瓊。
[0026] 本發(fā)明所具有的優(yōu)點：
[0027] 采用本發(fā)明的制備方式可獲得高純度高收率的鹽酸帕洛諾司瓊，成本低，步驟簡 捷，操作安全簡便，反應條件溫和，適合工業(yè)化生產(chǎn)，得到鹽酸帕洛諾司瓊粗品經(jīng)重結(jié)晶后， 化學純度和光學純度可達到99. 9%以上，總收率為37%。
【具體實施方式】 [0028] 實施例1
[0029] I) S-3-氨基奎寧環(huán)胺（4)的制備反應式：
[0030]
[0031] 將20g(0. lmol)S-3-氨基奎寧環(huán)胺鹽酸鹽（4 .HCl)加入100mL甲醇中，冰浴冷卻 至5°C。加入15. 2g(0. 23mol)KOH后體系溫度升溫至70°C攪拌2h，攪拌后降至室溫，抽濾， 濾餅用20ml甲醇洗滌2次，洗滌液倒入反應瓶中，常壓蒸餾至溶劑剩余約30-40ml，而后加 入80ml甲苯，常壓蒸餾至溶劑剩余約30-40ml，再補加 100mL甲苯，繼續(xù)常壓蒸出約20ml溶 劑，使反應瓶內(nèi)溶劑量約130ml，而后用無水硫酸鈉干燥過夜，次日過濾得化合物4的甲苯 溶液，直接用于下步投料。
[0032] 2)354-(1，2,3,4-四氫-15-萘甲酰基）-奎寧環(huán)胺（5)的制備反應式：
[0033]
[0034] 于 0.5L 反應瓶中依次加入 15.84g(0.09mol) (S)-(-)-l，2,3,4-四氫-1-萘甲酸 的原料2、16〇1111甲苯和12.88(0.108111〇1)50(：1 2,35°0攪拌111。攪拌后升溫至70°0再攪拌 I. 5h。而后升至IKTC回流常壓蒸出約30ml，蒸出溶劑后冰浴冷卻至約0°C，慢速滴加步驟 1)獲得的化合物4的甲苯溶液，25min滴完，升溫至70°C反應lh。反應后降至室溫，加入 120ml水，控溫35°C，冰浴下加入50wt%氫氧化鈉9g (0. 108mol)。析出大量固體，