一種藥物中間體的制備方法
【技術領域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及一種化合物的制備方法，特別是一種藥物中間體的制備方法。
【背景技術】
[0002] 西維美林（Cevimeline)的結構為：
[0003]
[0004] 西維美林為日本Snow Brand制藥公司研制，2000年3月在美國首次上市。本品為 與毒蕈堿受體結合的膽堿能激動劑。西維美林是一種剛性的乙肽膽堿類似物，可選擇性的 激動膽堿能的％和M 3受體，導致唾液和眼淚的分泌，從而緩解口腔干燥和眼球干燥癥。同 時可增加胃腸道與鳥蛋平滑肌的張力。
[0005] 國內外對西維美林及中間體的報道均較少。利用奎寧環(huán)酮或其鹽來制備藥物中間 體（環(huán)氧鹽酸鹽），經過中間體制備西維美林。工藝路線如下：
[0006]
[0007] 美國專利US4855290公開的制備方法，利用3-奎寧環(huán)酮鹽酸鹽為原料，將其溶于 水，再向溶液中加入氫氧化鈉，中和鹽酸，甲苯提取，活性炭脫色，無水硫酸鎂干燥等步驟， 得到3-奎寧環(huán)酮游離堿。3-奎寧環(huán)酮再與三甲基碘代亞砜反應，反應結束后，用甲苯提取， 無水硫酸鎂干燥，濃縮得到中間體。
[0008] 此工藝缺點：1)制備3-奎寧環(huán)酮游離堿用水做溶劑，固體氫氧化鈉中和時，放熱 量大，不利于控制；2)3-奎寧環(huán)酮游離堿易溶于水，甲苯萃取次數多，損失大，產率低。3)要 經過反復萃取與干燥，操作繁瑣，不利于工業(yè)化生產。
[0009] 加拿大專利CA2584349公開的制備方法，用二甲基甲酰胺為溶劑在0~5°C使 3-奎寧環(huán)酮鹽酸鹽直接與三甲基碘代亞砜進行反應，反應結束后，用甲苯提取，無水硫酸鈉 干燥，濃縮，得到黃色油狀物。
[0010] 此工藝缺點：1)此工藝利用3-奎寧環(huán)酮鹽酸鹽為原料，不僅叔丁醇鉀消耗量較 高，而且反應放熱劇烈，不易控制。2)利用3-奎寧環(huán)酮鹽酸鹽與三甲基碘代亞砜~步完成， 反應中雜質多，不易于產物質量控制。3)甲苯提取時，濃縮，干燥，得到黃色油狀物，該產物 純度低，后續(xù)反應投料不準確，不利于產物質量的控制。

【發(fā)明內容】

[0011] 本發(fā)明以奎寧環(huán)酮為原料，經溶解（或游離）、環(huán)化、成鹽等步驟，制得藥物中間體 (環(huán)氧鹽酸鹽）。具體步驟如下：
[0012] (1)以奎寧環(huán)酮為原料，奎寧環(huán)酮結構為：
[0013]
[0014] (2)在有機溶劑中，加入奎寧環(huán)酮、無機堿，加熱回流，過濾，收集濾液A ;
[0015] (3)在有機溶劑中，加入催化劑，再加入三甲基鹵代亞砜，在一定溫度下反應，得反 應液A ;
[0016] (4)將（2)中的濾液A與（3)中的反應液A，在一定溫度下反應，得反應液B ;
[0017] (5)向反應液B中加入溶劑，分液，收集產物溶液層；
[0018] (6)向產物溶液層中通入氯化氫氣體，攪拌，過濾，濾餅經干燥得產物。
[0019] 1.如所述的制備方法，步驟（1)和步驟（2)中奎寧環(huán)酮為3-奎寧環(huán)酮鹽酸鹽、 3-奎寧環(huán)酮硫酸鹽、3-奎寧環(huán)酮硝酸鹽中的至少一種。優(yōu)選3-奎寧環(huán)酮鹽酸鹽。
[0020] 2.如所述的制備方法，步驟（2)中有機溶劑為正己烷、環(huán)己烷、正庚烷中的至少一 種。優(yōu)選環(huán)己烷或正庚烷。
[0021] 3.如所述的制備方法，步驟⑵中無機堿為碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、 氫氧化鈉、氫氧化鉀中的至少一種。優(yōu)選碳酸氫鈉。
[0022] 4.如所述的制備方法，步驟（3)中三甲基鹵代亞砜為三甲基氯代亞砜、三甲基溴 代亞砜、三甲基碘代亞砜中的至少一種。優(yōu)選三甲基碘代亞砜。
[0023] 5.如所述的制備方法，步驟（3)中有機溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基 乙酰胺、二甲基亞砜中的至少一種。優(yōu)選二甲基亞砜。
[0024] 6.如所述的制備方法，步驟（3)中催化劑為叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、氫化鉀、氫化鈉、 氫氧化鈉、氫氧化鉀中的至少一種。優(yōu)選叔丁醇鉀或叔丁醇鈉
[0025] 7.如所述的制備方法，步驟（3)中反應溫度-20~100°C。優(yōu)選10~40°C。
[0026] 8.如所述的制備方法，步驟（4)中反應溫度-20~100°C。優(yōu)選10~40°C。
[0027] 9.如所述的制備方法，制備了藥物中間體（環(huán)氧鹽酸鹽），結構為：
[0028]
[0029] 本方法的優(yōu)點在于：
[0030] 1)利用3-奎寧環(huán)酮原料，加入有機溶劑中、無機堿進行游離，工藝簡單，收率高。
[0031] 2)利用3-奎寧環(huán)酮游離堿的溶液進行環(huán)化反應，反應平穩(wěn)，熱效應小，產物質量 可控，工業(yè)化生產便于實現(xiàn)。
[0032] 3)向產物溶液層中通入氯化氫，攪拌，即得藥物中間體（環(huán)氧鹽酸鹽），產物純度 高，質量好，易于保存，更適于工業(yè)化生產。
【具體實施方式】
[0033] 本發(fā)明公開了一種制備西維美林關鍵中間體的方法，本領域技術人員可以借鑒本 文內容，并對工藝參數進行適當改進。特別需要指出的是，所有類似的替換和改動對本領域 技術人員來說都是顯而易見的，它們都將被視為包括在本發(fā)明范圍內。本發(fā)明的方法及應 用已經通過較佳的實施例進行了描述，相關人員明顯能在不脫離本發(fā)明的內容、精神和范 圍內對本文所述的方法和應用進行改動或適當變更與組合來實現(xiàn)和應用本發(fā)明技術。
[0034] 實施例1 :
[0035] 在IL環(huán)己烷中，加入3-奎寧環(huán)酮鹽酸鹽100g，碳酸氫鈉100g，攪拌回流反應4h， 冷卻至室溫，過濾，得到3-奎寧環(huán)酮環(huán)己烷溶液。
[0036] 將80g叔丁醇鉀加入至400mL二甲基亞砜，分批加入150g三甲基碘代亞砜0~ 30°C反應lh，滴加3-奎寧環(huán)酮環(huán)己烷溶液，保持溫度為25~35°C，加完后繼續(xù)反應lh，將 反應體系冷卻至10~20°C，滴加500mL水，攪拌30min，過濾，分液，收集有機相，向有機相 中通入氯化氫氣體，室溫攪拌，過濾，收集固體，40°C干燥，得到產物（環(huán)氧鹽酸鹽）。
[0037] 收率：87.2%。
[0038] 純度 98%。
[0039] 熔點：201. 0 ~203. (TC。
[0040] 質譜（ESI) : 140.1 (M-HC1+1)，175. 5 (M+HC1)。
[0041] 1HnMR(CI6-DMSO) : 10. 67 (s，1H)，5. 61 (s，1H)，3. 89、3· 91 (d，1H)，3. 78、3· 80 (d，1H)， 3. 09-3. 21 (m，4H)，2· 96、2· 99 (d，1H)，2. 02-2. 15 (m，2H)，1. 79-1. 83 (m，2H)，1. 63-1. 68 (m， 1H) 〇
[0042] 實施例2 :
[0043] 在IL環(huán)己烷中，加入3-奎寧環(huán)酮鹽酸鹽100g，碳酸鈉100g，攪拌回流反應4h，冷 卻至室溫，過濾，得到3-奎寧環(huán)酮環(huán)己烷溶液。
[0044] 將80g叔丁醇鈉加入至500mL二甲基甲酰胺中，分批加入150g三甲基碘代亞砜， 于-20~0°C反應lh，滴加3-奎寧環(huán)酮環(huán)己烷溶液，保持溫度為20~40°C，加完后繼續(xù)反 應lh，將反應體系冷卻至10~20°C，滴加500mL水，攪拌30min，過濾，分液，收集有機相，向 有機相中通入氯化氫氣體，室溫攪拌，過濾，收集固體，40°C干燥，得到產物（環(huán)氧鹽酸鹽）。
[0045] 收率：88.2%。
[0046] 純度 98%。
[0047] 熔點：201. 0 ~203. (TC。
[0048] 實施例3 :
[0049] 在IL環(huán)己烷中，加入3-奎寧環(huán)酮鹽酸鹽100g，碳酸氫鉀100g，攪拌回流反應4h， 冷卻至室溫，過濾，得到3-奎寧環(huán)酮環(huán)己烷溶液。
[0050] 將80g氫氧化鈉加入至500mL二甲基甲酰胺中，分批加入150g三甲基碘代亞砜， 于20~3