甲烷:氨水=1.00:0.27:0.64:2.25:5.17:1.83?2.5，其中二氯甲烷的添加配比為體積質(zhì)量比V/W。
[0035]此步驟的生產(chǎn)操作方法為:在反應(yīng)罐中依次加入二氯甲烷、肟鹽攪拌，控溫至25?28°C ;加入氨水至體系溶清，攪拌15分鐘靜置分層，二氯甲烷液轉(zhuǎn)入濃縮罐常壓回收二氯甲烷至料液泛白，加入丙酮將物料轉(zhuǎn)移至重排罐攪拌降溫至-4?_2°C緩慢滴加甲磺酰氯；控制溫度3?5°C滴加20%氫氧化鈉至PH9.7?10.5，攪拌10分鐘后復(fù)測(cè)PH應(yīng)為9.7?10.5。溫度控制在3?5°C攪拌3小時(shí)離心。
[0036]所述20%氫氧化鈉溶液的配制方法為:氫氧化鈉:純化水=1:4，攪拌溶解。
[0037](3) 9-脫氧-9a_氮雜_9a_同型紅霉素的合成
[0038]此步驟中涉及到的物料添加重量的配比為，亞胺醚:硼氫化鉀:二氯甲烷=1.00:0.113:10.93，其中二氯甲烷的添加配比為體積質(zhì)量比V/W。
[0039]此步驟的生產(chǎn)操作方法為:在還原溶解罐中加入飲用水，再加入亞胺醚，攪拌，冷卻至O?5°C。加入5%鹽酸溶液至pH為5.5?6.5，待物料全部溶解后將物料轉(zhuǎn)移至還原反應(yīng)罐中，冷卻至O?5°C，加入硼氫化鉀，加畢I?4°C保溫?cái)嚢?.5小時(shí)。加入二氯甲烷攪拌，加20%氫氧化鈉溶液至pH為9.5?10.0，攪拌20分鐘靜置20分鐘分層。
[0040]將二氯甲烷有機(jī)層用泵打入酸解罐中，攪拌冷卻至O?3°C，用5%稀鹽酸溶液調(diào)節(jié)至pH為1.0?1.5，攪拌15?20分鐘，加氫氧化鈉溶液至pH為9.5?10.0分層；二氯甲烷層用泵打入轉(zhuǎn)相罐，加入0.75倍工藝用水?dāng)嚢杞禍刂罥?3°C，用5%鹽酸調(diào)pH4.5?5.0，攪拌10分鐘，靜置30分鐘分層，水層轉(zhuǎn)入結(jié)晶罐，二氯甲烷層調(diào)PH至中性待回收。水層用10%氫氧化鈉調(diào)PH至中性，滴加10%氫氧化鈉至有晶體析出，攪拌養(yǎng)晶30分鐘離心，用大約0.2倍工藝用水洗滌結(jié)晶罐、管道及濾餅，出料。
[0041](4)阿奇霉素的合成
[0042]此步驟中涉及到的物料添加重量的配比為，9-脫氧-9a_氮雜_9a_同型紅霉素:甲醛:甲酸:丙酮=1.00:0.175:0.234:2.8，其中丙酮的添加配比為體積質(zhì)量比V/W。
[0043]此步驟的生產(chǎn)操作方法為:將物料與丙酮投入甲化罐中，加入甲醛、甲酸升溫至回流反應(yīng)2.5小時(shí)后，體系降溫至20±2°C慢速滴加20%氫氧化鈉調(diào)PH至10.5?11.5，靜置20分鐘分層。有機(jī)層控制溫度在20±2°C滴加工藝用水，滴加速度為250?300L/小時(shí)，反應(yīng)液變渾停止滴加，攪拌15分鐘。繼續(xù)滴加工藝用水，滴加速度350?450L/小時(shí)。滴加結(jié)束攪拌3?4小時(shí)。將物料放入離心機(jī)離心得阿奇霉素。
[0044](5)精制
[0045]此步驟中涉及到的物料添加重量的配比為，阿奇霉素:活性炭:丙酮:純化水=1.00:0.175:0.234:2.8。
[0046]此步驟的生產(chǎn)操作方法為:在溶解罐中抽入丙酮，將阿奇霉素濕品溶于丙酮中加入活性炭，活性炭添加量為0.001倍阿奇霉素質(zhì)量，加熱至48?52°C回流I小時(shí)，過濾至潔凈區(qū)結(jié)晶罐。滴加純化水析晶，所述水量為投料量的2倍，在48?52°C保溫?cái)嚢?.5小時(shí)；保溫結(jié)束后，緩慢冷卻至35°C以下，繼續(xù)用鹽水冷卻至5?8°C保溫?cái)嚢??10小時(shí)后過濾、干燥。
[0047]本實(shí)施例中最后干燥所得即為產(chǎn)品阿奇霉素，經(jīng)計(jì)算，阿奇霉素產(chǎn)率為62?65%，純度98?99%，相比于現(xiàn)有工藝的產(chǎn)率及純度均有明顯提高，收率提高2?4%，純度提高0.5?1%。步驟(2)中頂蒸二氯甲烷，大幅度除去殘留的二氯甲烷，同時(shí)對(duì)水量進(jìn)行嚴(yán)格的計(jì)算和控制，從而保證下一步加入丙酮后的丙酮-水的比例，使紅霉素肟在體系中的分散性達(dá)到最佳，便于反應(yīng)的控制與進(jìn)行。步驟(3)中還原產(chǎn)物酸解時(shí)控制pHl.0?
1.5，使還原物水解更加徹底提高產(chǎn)率，減小后處理麻煩，pH小于1.0時(shí)酸性過強(qiáng)易破壞產(chǎn)物，pH高于1.5時(shí)水解不徹底，體系中硼化物含量高，雜質(zhì)含量高且后期難以去除。步驟(4)中甲基化反應(yīng)中嚴(yán)格控制結(jié)晶的水滴加速度及滴加總量，水滴加速度明顯影響結(jié)晶晶形，滴加速度過快，結(jié)晶粒度過細(xì)，滴加速度過慢，結(jié)晶效率低，結(jié)晶不完全，水的滴加總量過多結(jié)晶析出不充分，水量過少則難以去除雜質(zhì)，結(jié)晶產(chǎn)物純度偏低，嚴(yán)格控制水滴加速度及滴加總量可保證結(jié)晶完全、粒度均勻，從而提高阿奇霉素產(chǎn)率。
[0048]以上所述僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施例，并不用以限制本發(fā)明，凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所作的任何修改、等同替換、改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種阿奇霉素生產(chǎn)工藝，其步驟包括: (1)紅霉素肟的合成:將硫氰酸紅霉素與羥胺于30?60°C下反應(yīng)10?36小時(shí)后與堿中和得紅霉素肟； (2)紅霉素A-6，9-亞胺醚的合成:將步驟(I)所得紅霉素肟溶于丙酮-水體系，使丙酮與水的質(zhì)量比為0.5?0.8:2?2.5，加入甲磺酰氯、氫氧化鈉，在pH為9.7?10.5、3?5°C下反應(yīng)3?4小時(shí)，離心； (3)9-脫氧-9a-氮雜-9a-同型紅霉素的合成:將步驟(2)所得產(chǎn)物加至水中，O?5°C調(diào)節(jié)pH至5.5?6.5，完全溶解后加入硼氫化鉀，反應(yīng)2?4小時(shí)結(jié)束后加入二氯甲烷，調(diào)節(jié)pH至9.5?10.0后分液，保留有機(jī)層，將有機(jī)層加入水中于pH 1.0?1.5下水解，分液后水液調(diào)節(jié)pH 9.5?10，溫度降至30?35°C進(jìn)行結(jié)晶； (4)阿奇霉素的合成:將步驟(3)所得結(jié)晶、丙酮升溫至33?37°C，加入甲醛、甲酸升溫回流反應(yīng)2?3小時(shí)，控制溫度在18?22°C滴加水，滴加速度為250?300L/小時(shí)，反應(yīng)液變渾停止滴加，攪拌后繼續(xù)滴加水，滴加速度350?450L/小時(shí)，滴加結(jié)束攪拌加水結(jié)晶、離心，得阿奇霉素濕品； (5)精制:將阿奇霉素濕品在丙酮-水體系中進(jìn)行結(jié)晶，甩濾后干燥。2.如權(quán)利要求1所述的阿奇霉素生產(chǎn)工藝，其特征在于:步驟(2)所述甲磺酰氯添加量為步驟(I)硫氰酸紅霉素質(zhì)量的0.2?0.3倍，甲磺酰氯的添加方式為-4?_2°C溫度下分批滴加。3.如權(quán)利要求1至2任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的阿奇霉素生產(chǎn)工藝，其特征在于:步驟(3)所述硼氫化鉀添加量為步驟(2)所得紅霉素A-6，9-亞胺醚質(zhì)量的0.11?0.12倍，硼氫化鉀的添加方式為-4?_2°C溫度下分兩批添加。4.如權(quán)利要求3所述的阿奇霉素生產(chǎn)工藝，其特征在于:步驟(3)所述分兩批添加為先添加0.08倍紅霉素A-6，9-亞胺醚質(zhì)量的硼氫化鉀，保溫I?4°C下攪拌2?3小時(shí)后，以質(zhì)量濃度為5%的稀鹽酸調(diào)pH至5.5?6.5后，再加入剩余量的硼氫化鉀。5.如權(quán)利要求3所述的阿奇霉素生產(chǎn)工藝，其特征在于:步驟(3)所述水的添加量為步驟(2)所得紅霉素A-6，9-亞胺醚質(zhì)量的3.2?3.4倍，二氯甲烷添加量為步驟(2)所得紅霉素A-6，9-亞胺醚質(zhì)量的6.5?6.7倍。6.如權(quán)利要求3所述的阿奇霉素生產(chǎn)工藝，其特征在于:步驟(3)所述濃縮為水層調(diào)pH至6.5?7.5后進(jìn)行濃縮，所述結(jié)晶為將濃縮后的產(chǎn)物加入丙酮中，30?35°C下滴加堿液至有晶體析出，攪拌養(yǎng)晶25?35分鐘后，繼續(xù)滴加堿液至pHll.7?12.2，再滴加1.125倍紅霉素A_6，9_亞胺醚質(zhì)量的水，攪拌后尚心得晶體。7.如權(quán)利要求1至6任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的阿奇霉素生產(chǎn)工藝，其特征在于:步驟(4)所述回流反應(yīng)為反應(yīng)至結(jié)晶的殘留量小于或等于1%。8.如權(quán)利要求7所述的阿奇霉素生產(chǎn)工藝，其特征在于:步驟(4)所述水的滴加總量為步驟(3)所得結(jié)晶質(zhì)量的6.2倍。9.如權(quán)利要求1至8任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的阿奇霉素生產(chǎn)工藝，其特征在于:步驟(5)所述丙酮與水質(zhì)量比為1:1，丙酮和水的用量均為阿奇霉素質(zhì)量的2倍。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種阿奇霉素生產(chǎn)工藝，其步驟包括：(1)紅霉素肟的合成；(2)紅霉素A-6，9-亞胺醚的合成；(3)9-脫氧-9a-氮雜-9a-同型紅霉素的合成：(4)阿奇霉素的合成(5)精制。本發(fā)明提供的紅霉素肟生產(chǎn)工藝在紅霉素A-6，9-亞胺醚合成步驟中嚴(yán)格控制丙酮-水的比例，保證紅霉素肟在體系中的分散性，從而便于反應(yīng)控制并提高產(chǎn)率，易于工業(yè)化；在9-脫氧-9a-氮雜-9a-同型紅霉素的合成步驟中，還原產(chǎn)物酸解時(shí)控制pH1.0～1.5，使還原物水解更加徹底，提高產(chǎn)率，減小后處理麻煩；在阿奇霉素的合成的甲基化反應(yīng)中嚴(yán)格控制結(jié)晶的水滴加速度及滴加總量，保證結(jié)晶完全、粒度均勻，從而提高阿奇霉素產(chǎn)率。
【IPC分類】C07H17/00, C07H1/00
【公開號(hào)】CN104892697
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510222010
【發(fā)明人】盧元東, 汪寅華, 金建平
【申請(qǐng)人】黃石世星藥業(yè)有限責(zé)任公司
【公開日】2015年9月9日
【申請(qǐng)日】2015年5月5日