一種plga-peg-plga三嵌段共聚物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及高分子材料加工，具體涉及一種PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物及其制 備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 聚乳酸乙醇酸（PLGA)是乳酸與乙醇酸經(jīng)聚合反應(yīng)而成的共聚物，是一種可降解 的功能高分子有機(jī)化合物，無(wú)毒且具有良好的生物相容性、成囊和成膜的性能，故被廣泛應(yīng) 用于制藥、醫(yī)用工程材料和現(xiàn)代化工業(yè)領(lǐng)域，在美國(guó)PLGA通過(guò)FDA認(rèn)證，被正式作為藥用輔 料收錄入美國(guó)藥典。
[0003] 而PLGA與聚乙二醇（PEG)聚合形成的PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物，由于其優(yōu)異 的性能，作為當(dāng)今生物高分子水凝膠材料的研宄熱點(diǎn)，更是受到了廣泛關(guān)注。
[0004] 然而，目前PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物水凝膠制備研宄中，考察的多是小分子 量PLGA與小分子量PEG的匹配聚合，而且是以固定分子量PEG為中心，聚接上小分子量 PLGA (Mn < 2000)，這樣在研宄、應(yīng)用方面受到很大限制。
[0005] 且，PLGA-PEG-PLGA制備中PLGA的現(xiàn)有合成方法開(kāi)環(huán)聚合法、直接溶液聚合法及 熔融聚合法等，都具有若干不足與缺點(diǎn)。
[0006] 1、開(kāi)環(huán)聚合法：將乳酸、乙醇酸分別脫水環(huán)化形成二聚丙交酯和乙交酯單體，再由 這兩種單體開(kāi)環(huán)共聚，得到無(wú)規(guī)共聚物PLGA。該工藝如下：
[0007]
[0008] 但是該法工藝路線長(zhǎng)，總得率低，成本較高。
[0009] 2、直接溶液聚合法：在有機(jī)溶液中用乳酸、乙醇酸直接聚合，可以得到PLGA。其工 藝如下：
[0010]
[0011] 但是，在制備過(guò)程中不僅對(duì)合成裝置要求苛刻，而且在PLGA產(chǎn)品后期處理中有機(jī) 溶劑不易除盡。在藥物輔料的應(yīng)用中，成本也較高。
[0012] 3、熔融聚合法：L-乳酸、羥基乙酸熔融聚合制備PLGA。相對(duì)而言具有簡(jiǎn)單易行、毒 害性小等優(yōu)點(diǎn)，近年來(lái)國(guó)內(nèi)外開(kāi)始逐漸傾向采用該方法。代表專利CN02111794-直接縮聚 制備L-乳酸和乙醇酸的共聚物的方法。其工藝如下：
[0013]
[0014] 但是，該方法制備周期長(zhǎng)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0015] 本發(fā)明的目的是解決現(xiàn)有技術(shù)中的上述問(wèn)題，提供一種PLGA-PEG-PLGA三嵌段 共聚物及其制備方法，制備的PLGA-PEG-PLGA三嵌段聚合物的水溶液具有更大范圍的溶 液-凝膠轉(zhuǎn)化區(qū)域，從而有利于擴(kuò)大研宄、應(yīng)用范圍，且更加便于生產(chǎn)、合成。
[0016] -種PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物，由PLGA與PEG制備，所述PLGA數(shù)均分子量為 2000以上，所述PEG數(shù)均分子量為PLGA數(shù)均分子量的2~5倍。
[0017] 優(yōu)選地，所述PEG數(shù)均分子量為PLGA數(shù)均分子量的3~4倍。
[0018] 優(yōu)選地，所述PLGA數(shù)均分子量為2000~10000。
[0019] 所述三嵌段共聚物的水溶液隨溫度升高發(fā)生溶液-凝膠的相轉(zhuǎn)變，相轉(zhuǎn)變溫度為 32-46. 5 °C 〇
[0020] 上述的一種PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物的制備方法，包括如下步驟：
[0021] (1)按照摩爾比2:1稱取PLGA和PEG ;
[0022] (2)在氮?dú)饣蚨栊詺怏w的氣氛下，于110~250°C下反應(yīng)5~20h ;然后在氮?dú)饣?惰性氣體氛圍下冷卻至室溫；
[0023] (3)用4°C以下冷水溶解，然后加溫至70~80 °C沉淀，去除上清液；
[0024] (4)重復(fù)步驟（3) 1~5次；
[0025] (5)于-18°C~_4°C下冷凍1~10h，然后25~40°C真空干燥即可。
[0026] 優(yōu)選地，步驟⑵在氮?dú)饣蚨栊詺怏w的氣氛下，于150~170°C下反應(yīng)6~IOh ;然 后在氮?dú)饣蚨栊詺怏w氛圍下冷卻至室溫。
[0027] 優(yōu)選地，步驟（4)中，重復(fù)步驟（3)2次。
[0028] 優(yōu)選地，步驟（5)于-18°C下冷凍3~4h，然后35°C真空干燥即得。
[0029] 優(yōu)選地，所述PLGA的合成方法如下：
[0030] A、稱量：按摩爾比為1:1稱取L-乳酸和乙醇酸；
[0031] B、脫水：進(jìn)行加熱磁力攪拌，抽取真空，在140°C、4kPa下，除水Ih ;
[0032] C、反應(yīng)：加入0. 5wt%的催化劑SnCl2 ·2Η20,升溫到165°C，并在Ih內(nèi)逐漸抽取真 空降低壓力到400Pa，然后保持溫度165°C，調(diào)節(jié)壓力為70Pa，在該條件下反應(yīng)5. 5~19小 時(shí)，得到粗產(chǎn)物；
[0033] D、提純：將反應(yīng)得到的粗產(chǎn)物在真空中冷卻至常溫，加入丙酮，磁力攪拌溶解，并 在無(wú)水乙醚中沉淀。去除上清液后，再用丙酮溶解，再于無(wú)水乙醚中沉淀，反復(fù)3次；然后在 110°C下真空干燥，得PLGA純產(chǎn)品。
[0034] 優(yōu)選地，所述PLGA的合成方法如下：
[0035] A、稱量：按摩爾比為1:1稱取L-乳酸和乙醇酸；
[0036] B、脫水：進(jìn)行加熱磁力攪拌，抽取真空，在140°C、4kPa下，除水Ih ;
[0037] C、反應(yīng)：加入0· 5wt%的催化劑SnCl2 ·2Η20,165°C反應(yīng)溫度、400Pa下反應(yīng)2h后， 加入0. 3wt %的甲基磺酸，提高反應(yīng)溫度至175°C，繼續(xù)抽取真空至70Pa，反應(yīng)2h，得到粗產(chǎn) 物；
[0038] D、提純：將反應(yīng)得到的粗產(chǎn)物在真空中冷卻至常溫，加入丙酮，磁力攪拌溶解，并 在無(wú)水乙醚中沉淀。去除上清液后，再用丙酮溶解，再于無(wú)水乙醚中沉淀，反復(fù)3次；然后在 110°C下真空干燥，得PLGA純產(chǎn)品。
[0039] 采用上述技術(shù)方案后，本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有如下優(yōu)點(diǎn)：
[0040] 本發(fā)明PLGA數(shù)均分子量為2000以上，利用數(shù)均分子量為PLGA數(shù)均分子量2~ 5倍的PEG進(jìn)行匹配，制備的PLGA-PEG-PLGA三嵌段聚合物的水溶液具有較大范圍的溶 液-凝膠轉(zhuǎn)變特征，凝膠溫度含37°C，該嵌段聚合物水溶液溫敏性較強(qiáng)，且該溶液-凝膠 轉(zhuǎn)變特征為可逆型，即一旦溫度低于凝膠溫度區(qū)，則變?yōu)槿芤簯B(tài)；而當(dāng)在溶液態(tài)時(shí)，溫度 達(dá)到凝膠區(qū)間則會(huì)變?yōu)槟z態(tài)。因此平時(shí)存儲(chǔ)時(shí)室溫低于人體溫度，將呈溶液態(tài)，如果 注射到人體后，則會(huì)變?yōu)槟z態(tài)，即為適用于人體溫度下的凝膠，克服了傳統(tǒng)較小分子量 PLGA-PEG-PLGA研宄領(lǐng)域的不足。
[0041] 且，本發(fā)明同時(shí)優(yōu)化PLGA-PEG-PLGA制備過(guò)程中PLGA熔融聚合工藝，使制備PLGA 反應(yīng)時(shí)間大大縮短，可以在較短時(shí)間下得到預(yù)期不同分子量的PLGA產(chǎn)品，從而縮短了 PLGA-PEG-PLGA總體制備時(shí)間且可制產(chǎn)品種類更加豐富；同時(shí)優(yōu)化后處理過(guò)程，采用FDA列 為三級(jí)限制化學(xué)物品的丙酮替代對(duì)人體危害較大的二級(jí)限制化學(xué)物氯仿，降低了生產(chǎn)過(guò)程 中溶劑的危害性及后處理不完全造成溶劑殘留的毒害性。經(jīng)過(guò)反復(fù)實(shí)驗(yàn)測(cè)試，找到將制備 的PLGA粗產(chǎn)品溶解、沉淀后在IKTC真空干燥llh，可以得到無(wú)溶劑殘留的純凈PLGA產(chǎn)品， 解決了 PLGA-PEG-PLGA制備中PLGA后處理溶劑殘留影響制備質(zhì)量的問(wèn)題。
【附圖說(shuō)明】
[0042] 圖1為本發(fā)明制備的PLGA的核磁共振1H NMR譜圖。
[0043] 圖2為PLGA-PEG-PLGA的熱重TG分析曲線圖。
[0044] 圖3為PLGA-PEG-PLGA三嵌段聚合物水凝膠特性相圖。
【具體實(shí)施方式】
[0045] 下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步描述，以助于更好地理解本發(fā)明，但本發(fā) 明的保護(hù)范圍并不僅限于這些實(shí)施例。
[0046] 實(shí)施例1 PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物及其制備
[0047] 1.1原料：L-乳酸，分析純，阿拉丁試劑（上海）有限公司；乙醇酸，分析純，阿拉 丁試劑（上海）有限公司；氯化亞錫（SnCl 2 · 2H20)，優(yōu)級(jí)純，安耐吉化學(xué)（進(jìn)口）；甲基磺 酸（MSA),優(yōu)級(jí)純，安耐吉化學(xué)（進(jìn)口）；PEG(PEG-2000、PEG-6000、PEG-8000、PEG-10000、 PEG-20000)，分析純，阿拉丁試劑（上海）有限公司。
[0048] 1. 2 儀器
[0049] 傅立葉變換紅外光譜儀（FT-IR) :Nicolet Avatar 330,美國(guó)熱電公司；核磁共振 波譜儀（NMR) :Avance III 400MHz,瑞士 Bruker 公司；凝膠滲透色譜（GPC) :Breeze2,美 國(guó)Waters公司；紫外-可見(jiàn)分光光度計(jì)（UV-Vis) :UV-2100,日本島津公司；同步熱分析儀 (SDT) :SDT Q600,美國(guó)TA儀器公司；智能釋放試驗(yàn)儀：ZRS-8⑶，天津市天大天發(fā)科技有限 公司。
[0050] L 3、合成 PLGA
[0051] 制備預(yù)期分子量PLGA，按如下步驟進(jìn)行：
[0052] 稱量：按1:1摩爾比稱取一定量的L-乳酸和乙醇酸加入到IOOmL三口燒瓶中；
[0053] 脫水：在電加熱套加熱中進(jìn)行磁力攪拌。抽取真空，在140°C、4kPa下，除水Ih ;
[0054] 第一反應(yīng)方式：加入0. 5wt%催化劑SnCl2 · 2H20,提高反應(yīng)溫度至165°C，并在 Ih內(nèi)逐漸抽取真空降低壓力到400Pa，然后保持165°C，調(diào)節(jié)壓力為70Pa，在該條件下反應(yīng) 5. 5~19小時(shí)，得到粗產(chǎn)物；根據(jù)反應(yīng)時(shí)間的不同，可得到不同數(shù)均分子量的PLGA粗產(chǎn)物， 反應(yīng)時(shí)間根據(jù)需要得到的數(shù)均分子量的PLGA來(lái)選擇。
[0055] 如果需要短時(shí)間內(nèi)制備大分子量PLGA，可將反應(yīng)步驟改進(jìn)為第二反應(yīng)方式：加入 0· 5wt%的催化劑SnCl2 · 2H20,165°C反應(yīng)溫度、400Pa下反應(yīng)2h后，加入0· 3wt%的甲基磺 酸，提高反應(yīng)溫度至175°C，繼續(xù)抽取真空至70Pa，反應(yīng)2h，得到粗產(chǎn)物；
[0056] 提純：上述兩種合成方法按預(yù)定時(shí)間得到預(yù)期PLGA粗產(chǎn)物后，在真空中冷卻至常 溫，加入丙酮磁力攪拌溶解（丙酮的加入量以能完全溶解PLGA粗產(chǎn)物為準(zhǔn)），并在無(wú)水乙醚 中沉淀，去除上清液后再用丙酮溶解，再于無(wú)水乙醚中沉淀，反復(fù)3次；然后在IKTC下真空 干燥，得PLGA純產(chǎn)品。
[0057] L 4、合成 PLGA-PEG-PLGA 共聚物
[0058] (1)稱取一定量上述已知數(shù)均分子量的PLGA，按照PLGA與PEG的摩爾比為2:1稱 取相應(yīng)量不同分子量PEG的某一種（PLGA與PEG分子量對(duì)應(yīng)匹配參見(jiàn)表2)，加入到50mL三 口燒瓶中；其中，PEG數(shù)均分子量為PLGA數(shù)均分子量的3倍，可參見(jiàn)表2選擇匹配的有凝膠 區(qū)出現(xiàn)的 PLGA (Mn = 6600)、PEG (Mn = 20000)。
[0059] (2)在常壓下通入氮?dú)饣蚨栊詺怏w，磁力攪拌下電加熱套加熱至160°C，反應(yīng)8h。 得到不同分子量匹配下PLGA-PEG-PLGA三嵌段聚合物粗產(chǎn)品，氮?dú)饣蚨栊詺怏w氛圍下冷卻 至室溫；
[0060] (3)用一定量4°C以下冷水溶解（冷水的添加量以能完全溶解聚合物粗產(chǎn)品為 準(zhǔn)），加溫至75 °C沉淀，去除上清液；
[0061] (4)重復(fù)步驟（3)2次；
[0062] (5)再于-18°C下冷凍3h，35°C真空干燥，得到純凈PLGA-PEG-PLGA三嵌段聚合物。
[0063] 實(shí)施例2
[0064] 本實(shí)施例與實(shí)施例1的不同之處在于，合成PLGA-PEG-PLGA共聚物的步驟如下：
[0065] (1)稱取一定量上述已知數(shù)均分子量的PLGA，按照PLGA與PEG的摩爾比為2:1稱 取相應(yīng)量不同分子量PEG的某一種（PLGA與PEG分子量對(duì)應(yīng)匹配參見(jiàn)表2)，