釋。有機(jī)相用 水洗滌，在MgSO 4上干燥，過(guò)濾和減壓濃縮。所得殘余物通過(guò)柱色譜法在硅膠上純化，提供 N-(3-(二乙基氨基）丙基）_6_( (3-(吡啶_4_基氨基甲酰基）苯基）氨基）吡啶酰胺（35) (79mg，35% )。
[0251] 實(shí)施例10 :表1化合物（39)
[0252] 根據(jù)途徑（D)，將4_(甲基氨基）吡啶（1.25g，11.6毫摩爾，1.0當(dāng)量），3_硝基苯 甲酰氯（2. 57g，13. 9毫摩爾，1. 2當(dāng)量），N，N-二異丙基乙胺（3. 02mL，17. 3毫摩爾，1. 5當(dāng) 量）和二甲基氨基吡啶（103mg，1. 41毫摩爾，1當(dāng)量）在二氯甲烷（25mL)中的反應(yīng)混合物 在室溫下在氬惰性氣氛下攪拌18小時(shí)。有機(jī)相用水洗滌，在MgSO 4上干燥，過(guò)濾和減壓濃 縮。所得殘余物通過(guò)柱色譜法在硅膠上純化，提供N-甲基-3-硝基-N-(吡啶-4-基）苯 甲酰胺（2.96g，100% )。
[0253] 1H NMR(300MHz，CDC13) S8.50(dd，J = 4.6，1.6Hz，2H)，8.25(s，lH)，8.21(d，J = 7. 9Hz，1H)，7· 62(d，J = 7. 9Hz，1H)，7· 45(t，J = 7. 9Hz，1H)，6· 98(dd，J = 4· 6,1. 6Hz，2H)， 3· 56(s，3H) 〇
[0254] 根據(jù)途徑（〇,將N-甲基-3-硝基-N-(吡啶-4-基）苯甲酰胺（2. 96g，ll. 5毫摩 爾，1當(dāng)量）和10% Pd/c(450mg)置于EtOH(IOOmL)。在室溫下在4氣氛下攪拌反應(yīng)混合物 16小時(shí)。然后在C鹽上過(guò)濾反應(yīng)混合物，用EtOH洗滌，減壓濃縮濾液，提供3-氨基-N-甲 基-N-(吡啶-4-基）苯甲酰胺（2. 5g，96% )。
[0255] 1H NMR(300MHz，d6-DMS0) δ 8. 40(dd，J = 4. 6,1. 6Hz，2H)，7. 14(dd，J = 4. 6， 1.6Hz，2H)，6.89(t，J = 7.9Hz，lH)，6.59(s，lH)，6.53(d，J = 7.9Hz，lH)，6.34(d，J = 7. 9Hz，1H)，5. 22 (s，2H)，3. 37 (s，3H)。
[0256] 在氬惰性氣氛下將2-氯-異煙酸（2. 0g，12. 7毫摩爾，I當(dāng)量）置于乙腈（25. 4mL) 中。緩慢加入亞硫酰氯（1.2mL，16. 5毫摩爾，1.3當(dāng)量）和DMF (100 μ L，1.27毫摩爾，0. 1當(dāng) 量）。反應(yīng)混合物在回流下加熱和攪拌1小時(shí)。在冷卻至室溫后，減壓濃縮反應(yīng)混合物。將 3-(4-甲基哌嗪-1-基）丙胺（2. 7mL，15. 7毫摩爾，L 2當(dāng)量）置于3Ν NaOH水溶液（20mL)， 將二氯甲烷（IOmL)加至溶液。用冰浴將反應(yīng)混合物冷卻至0°C，滴加2-氯-異煙酰氯殘 余物（12. 7毫摩爾，1當(dāng)量）的二氯甲烷（13mL)溶液。然后在室溫下在氬惰性氣氛下攪拌 反應(yīng)混合物18小時(shí)。傾析之后，有機(jī)相用水洗滌，在MgSO 4上干燥，過(guò)濾和減壓濃縮，提供 2-氯-N-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基）-丙基]-異煙酰胺（1.8g，43% )。
[0257] 1H NMR(300MHz，CDC13) S9.03(s，lH)，8.51(d，J = 4.9Hz，lH)，7.71-7.64(m，2H)， 3· 58 (dd，J = 10. 8, 5. 0Hz，2H)，2· 66-2. 40 (m，10H)，2· 32 (s，3H)，I. 84-1. 73 (m，2H)。
[0258] 根據(jù)途徑（A)，將2-氯-N-[3-(4-甲基-哌嗪-I-基）-丙基]-異煙酰胺（148mg， 0. 5毫摩爾，1當(dāng)量），3_氨基-N-甲基-N-(吡啶-4-基）苯甲酰胺（125mg，0. 55毫摩爾， 1. 1 當(dāng)量），Pd2 (dba) 3 (23mg，0· 025 暈?zāi)枺?mol % )，XPhos (24mg，0· 05 暈?zāi)?，IOmol % ) 和K2CO3 (276mg，2毫摩爾，4當(dāng)量）在叔-BuOH(2mL)中的反應(yīng)混合物在90°C加熱，在氬惰 性氣氛下攪拌20小時(shí)。然后減壓濃縮反應(yīng)混合物，所得殘余物用乙酸乙酯稀釋。有機(jī)相用 水洗滌，在MgSO 4上干燥，過(guò)濾和減壓濃縮。所得殘余物通過(guò)柱色譜法在硅膠上純化，提供 2-((3-(甲基（吡啶-4-基）氨基甲?；┍交┌被?N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基）丙 基）異煙酰胺（39) (43mg，18% )。
[0259] 實(shí)施例11 :表1化合物（41)
[0260] 根據(jù)途徑（E)，將4-氨基嘧啶（885mg，9.3毫摩爾，I. 1當(dāng)量），3_硝基苯甲酸 (l·4g，8·4毫摩爾，l當(dāng)量），EDCLHCl(2·4g，12·6毫摩爾，L5當(dāng)量），三乙胺（L3mL，9·3 毫摩爾，I. 1當(dāng)量）和二甲基氨基吡啶（103mg，0.8毫摩爾，0· 1當(dāng)量）在二氯甲烷（IOmL) 中的反應(yīng)混合物在室溫下在氬惰性氣氛下攪拌18小時(shí)。過(guò)濾所得沉淀，用水和二氯甲烷洗 滌。減壓濃縮有機(jī)濾液，所得殘余物通過(guò)柱色譜法在硅膠上純化。合并先前的沉淀和純化 的化合物，提供3-硝基-N-(嘧啶-4-基）苯甲酰胺（I. 35g，66% )。
[0261] 1H NMR(300MHz，d6-DMS0) δ 11. 69(s，1H)，8. 99(s，1H)，8. 83(s，1H)，8. 76(d，J = 5. 6Hz，1H)，8· 50-8. 40(m，2H)，8· 22(dt，J = 5· 6,1. 2Hz，1H)，7· 83(t，J = 7. 9Hz，1H)。
[0262] 根據(jù)途徑（C)，將3-硝基-N-(嘧啶-4-基）苯甲酰胺（I. 35g，5.5毫摩爾，1當(dāng)量） 和10% Pd/C(303mg)置于Et0H(30mL)。在室溫下在4氣氛下攪拌反應(yīng)混合物16小時(shí)。然 后在C鹽上過(guò)濾反應(yīng)混合物，用EtOH洗滌，減壓濃縮濾液，提供3-氨基-N-(嘧啶-4-基） 苯甲酰胺（1.2g，100% )。
[0263] 1H NMR(300MHz, (I6-DMSO) δ 10. 93 (br s, 1H), 8. 92 (dd, J = I. 3,0. 5Hz, 1H), 8. 69(dd，J = 5· 8,0· 5Hz，1H)，8· 18(dd，J = 5· 8,1. 3Hz，1H)，7· 20-7. 12(m，3H)，6· 78(dt，J =4· 1，2· 3Hz，1Η)，5· 35(s，2H)。
[0264] 在氬惰性氣氛下將2-氯-異煙酸（2. 0g，12.7毫摩爾，1當(dāng)量）置于乙腈 (25. 4mL)。緩慢加入亞硫酰氯（I. 2mL，16. 5毫摩爾，1. 3當(dāng)量）和DMF (100 μ L，1. 27毫摩爾， 0.1當(dāng)量）。反應(yīng)混合物在回流下加熱和攪拌1小時(shí)。在冷卻至室溫后，減壓濃縮反應(yīng)混合 物。將N，N-二乙基丙二胺（2. 5mL，15. 7毫摩爾，I. 2當(dāng)量）置于3N NaOH水溶液（20mL)， 將二氯甲烷（IOmL)加至溶液。用冰浴將反應(yīng)混合物冷卻至0°C，滴加2-氯-異煙酰氯殘 余物（12. 7毫摩爾，1當(dāng)量）的二氯甲烷（13mL)溶液。然后在室溫下在氬惰性氣氛下攪拌 反應(yīng)混合物18小時(shí)。傾析之后，有機(jī)相用水洗滌，在MgSO 4上干燥，過(guò)濾和減壓濃縮，提供 2-氯-N-(3-二乙基氨基-丙基）異煙酰胺（I. 8g，47% )。
[0265] $匪1?(30(^泡，0)(：13)3 9.62(8，1!1)，8.49((1，了 = 5.0取，1!〇,7.66(8，1!1)， 7. 58(d，J = 5. 1Hz，1H)，3. 59(dd，J = 10. 4,5· 0Ηζ，2Η)，2· 70-2. 55(m，6H)，1. 81-1. 72(m， 2H)，I. 06(t，J = 7· 1Ηz，6Η)。
[0266] 根據(jù)途徑（A)，將2-氯-N- (3-二乙基氨基-丙基）異煙酰胺（135mg，0· 5 毫摩爾，1當(dāng)量），3_氨基-N-(嘧啶-4-基）苯甲酰胺（118mg，0.55毫摩爾，LI當(dāng) 量），Pd 2 (dba) 3 (23mg，0· 025 暈?zāi)枺?mol % )，XPhos (24mg，0· 05 暈?zāi)?，IOmol % )和 K2C03(276mg，2毫摩爾，4當(dāng)量）在叔-Bu0H(2mL)中的反應(yīng)混合物在90°C加熱，在氬惰性 氣氛下攪拌20小時(shí)。然后減壓濃縮反應(yīng)混合物，所得殘余物用乙酸乙酯稀釋。有機(jī)相用 水洗滌，在MgSO 4上干燥，過(guò)濾和減壓濃縮。所得殘余物通過(guò)柱色譜法在硅膠上純化，提供 N-(3-(二乙基氨基）丙基）_2_( (3-(喃啶_4_基氨基甲?；┍交┌被┊悷燉０罚?1) (79mg，35% )。
[0267] 實(shí)施例12 :表1化合物（44)
[0268] 根據(jù)途徑（E)，將4-氨基吡啶（837mg，8. 9毫摩爾，1.3當(dāng)量），2-硝基-異煙酸 (I. 15g，6. 8毫摩爾，1當(dāng)量），EDCI. HC1(1. 7g，8. 9毫摩爾，1.3當(dāng)量），N，N-二異丙基乙胺 (3. OmL，17. 1毫摩爾，2. 5當(dāng)量）和二甲基氨基吡啶（272mg，2. 2毫摩爾，0.25當(dāng)量）在二 氯甲烷（7mL)中的反應(yīng)混合物在室溫下在氬惰性氣氛下攪拌18小時(shí)。有機(jī)相用水洗滌， 在MgSO 4上干燥，過(guò)濾和減壓濃縮。所得殘余物通過(guò)柱色譜法在硅膠上純化，提供2-硝 基-N-吡啶-4-基-異煙酰胺（835mg，50 % )。
[0269] 屮匪1?(30(^取，]\^00)3 8.86-8.80(111，2!〇,8.50((1(1，了 = 5.0，1.6取，2!〇， 8. 31 (dd，J = 4. 8,1. 5Hz，1H)，7. 88 (dd，J = 5. 0,1. 6Hz，2H)。
[0270] 根據(jù)途徑（C)，將2-硝基-N-吡啶-4-基-異煙酰胺（835mg，3· 4毫摩爾，I當(dāng)量） 和10% Pd/C(150mg)置于Et0H(50mL)。在室溫下在4氣氛下攪拌反應(yīng)混合物16小時(shí)。然 后在C鹽上過(guò)濾反應(yīng)混合物，用EtOH洗漆，減壓濃縮濾液，提供2_氛基-N-吡啶 _4_基-異 煙酰胺（727mg，99% )。
[0271] 1H NMR (300MHz，d6-DMS0) δ 10.61 (s，lH)，8.48 (dd，J = 4. 8,1·5Ηζ，2H)，8.07 (d，J =5.3Hz，lH)，7.75(dd，J = 4.8，1.5Hz，2H)，6.91(d，J = 5.3Hz，lH)，6.86(s，lH)，6.28(s， 2H) 〇
[0272] 在氬惰性氣氛下，將2-氯-異煙酸（2. 0g，12. 7毫摩爾，I當(dāng)量）置于乙腈 (25. 4mL)中。緩慢加入亞硫酰氯（I. 2mL，16. 5毫摩爾，1. 3當(dāng)量）和DMF(K)O μ L，1. 27毫 摩爾，〇. 1當(dāng)量）。反應(yīng)混合物在回流下加熱和攪拌1小時(shí)。在冷卻至室溫后，減壓濃縮反 應(yīng)混合物。將Ν，N-二乙基丙二胺（2. 5mL，15. 7毫摩爾，1. 2當(dāng)量）置于3Ν NaOH水溶液 (20mL)，將二氯甲烷（IOmL)加至溶液。用冰浴將反應(yīng)混合物冷卻至0°C，滴加2-氯-異煙 酰氯殘余物（12. 7毫摩爾，1當(dāng)量）的二氯甲烷（13mL)溶液。然后在室溫下在氬惰性氣氛 下攪拌反應(yīng)混合物18小時(shí)。傾析之后，有機(jī)相用水洗滌，在MgSO 4上干燥，過(guò)濾和減壓濃縮， 提供2-氯-N-(3-二乙基氨基-丙基）異煙酰胺（I. 8g，47% )。
[0273] $匪1?(30(^泡，0)(：13)3 9.62(8，1!1)，8.49((1，了 = 5.0取，1!〇,7.66(8，1!1)， 7. 58(d，J = 5. 1Hz，1H)，3. 59(dd，J = 10. 4,5· 0Ηζ，2Η)，2· 70-2. 55(m，6H)，1. 81-1. 72(m， 2H)，I. 06(t，J = 7· 1Ηz，6Η)。
[0274] 根據(jù)途徑（A)，將2-氯-N-(3-二乙基氨基-丙基）異煙酰胺（135mg，0· 5暈?zāi)?，I 當(dāng)量），2-氨基-N-吡啶-4-基-異煙酰胺（I 18mg，0· 55毫摩爾，I. 1當(dāng)量），Pd2 (dba) 3 (23mg， 0· 025 暈?zāi)枺?mol % )，XPhos (24mg，0· 05 暈?zāi)?，IOmol % )和 K2CO3 (276mg，2 暈?zāi)枺? 當(dāng)量）在叔_Bu0H(2mL)中的反應(yīng)混合物在90°C加熱，在氬惰性氣氛下攪拌20小時(shí)。然 后減壓濃縮反應(yīng)混合物，所得殘余物用乙酸乙酯稀釋。有機(jī)相用水洗滌，在MgSO 4I干燥， 過(guò)濾和減壓濃縮。所得殘余物通過(guò)柱色譜法在硅膠上純化，提供N-(3-(二乙基氨基）丙 基）-2-((4-( P比啶_4_基氨基甲酰基）P比啶_2_基）氨基）異煙酰胺（44) (70mg，31 % )。
[0275] 實(shí)施例13 :表1化合物（47)
[0276] 根據(jù)途徑（E)，將4-氨基吡啶（837mg，8. 9毫摩爾，1.3當(dāng)量），2-硝基-異煙酸 (I. 15g，6. 8毫摩爾，1當(dāng)量），EDCI. HC1(1. 7g，8. 9毫摩爾，1.3當(dāng)量），N，N-二異丙基乙胺 (3. OmL，17. 1毫摩爾，2. 5當(dāng)量）和二甲基氨基吡啶（272mg，2. 2毫摩爾，0.25當(dāng)量）在二 氯甲烷（7mL)中的反應(yīng)混合物在室溫下在氬惰性氣氛下攪拌18小時(shí)。有機(jī)相用水洗滌， 在MgSO 4上干燥，過(guò)濾和減壓濃縮。所得殘余物通過(guò)柱色譜法在硅膠上純化，提供2-硝 基-N-吡啶-4-基-異煙酰胺（835mg，50 % )。
[0277] 屮匪1?(30(^取，]\^00)3 8.86-8.80(111，2!〇,8.50((1(1，了 = 5.0，1.6取，2!〇， 8. 31 (dd，J = 4. 8,1. 5Hz，1H)，7. 88 (dd，J = 5. 0,1. 6Hz，2H)。
[0278] 根據(jù)途徑（C)，將2-硝基-N-吡啶-4-基-異煙酰胺（835mg，3. 4毫摩爾，I當(dāng)量） 和10 % Pd/C (150mg)置于EtOH (50mL)中。在室溫下在4氣氛下攪拌反應(yīng)混合物16小時(shí)。然 后在C鹽上過(guò)濾反應(yīng)混合物，用EtOH洗漆，減壓濃縮濾液，提供2_氛基-N-吡啶 _4_基-異 煙酰胺（727mg，99% )。
[0279] 1H NMR (300MHz，d6-DMS0) δ 10.61 (s，lH)，8.48 (dd，J = 4. 8,1·5Ηζ，2H)，8.07 (d，J =5.3Hz，lH)，7.75(dd，J = 4.8，1.5Hz，2H)，6.91(d，J = 5.3Hz，lH)，6.86(s，lH)，6.28(s， 2H) 〇
[0280] 將N，N-二乙基丙二胺（8. 7mL，55毫摩爾，L I當(dāng)量）置于3N NaOH水溶液（71mL)， 將二氯甲烷（30mL)加至溶液。用冰浴將反應(yīng)混合物冷卻至0°C，滴加3-溴苯甲酰氯 (6. 6mL，50毫摩爾，1當(dāng)量）的二氯甲烷（50mL)溶液。然后在室溫下在氬惰性氣氛下攪拌 反應(yīng)混合物18小時(shí)。傾析之后，有機(jī)相用水洗滌，在MgSO 4上干燥，過(guò)濾和減壓濃縮，提供 3-溴-N-(3-二乙基氨基-丙基）苯甲酰胺（14. 6g，94% )。
[0281] 1H NMR(300MHz，CDCl3) δ9· 16(br s，lH)，7.91(t，J = 1.8Hz，lH)，7.75(d，J = 7. 9Hz，1H)，7· 58(d，J = 7. 9Hz，1H)，7· 29(t，J = 7. 9Hz，1H)，3· 56(dd，J = 10. 1，5· 7Hz， 2H)，2. 72-2. 50(m，6H)，I. 75(五重峰，J = 5. 7Hz，2H)，I. 05(t，J = 7. lHz，6H)
[0282] 根據(jù)途徑（A)，將3-溴-N-(3-二乙基氨基-丙基）苯甲酰胺（156mg，0.5毫摩爾，I 當(dāng)量），2-氨基-N-吡啶-4-基-異煙酰胺（I 18mg，0· 55毫摩爾，I. 1當(dāng)量），Pd2 (dba) 3 (23mg， 0· 025 暈?zāi)枺?mol % )，XPhos (24mg，0· 05 暈?zāi)?，IOmol % )和 K2CO3 (276mg，2 暈?zāi)枺? 當(dāng) 量）在叔-BuOH(2mL)中的反應(yīng)混合物在90°C加熱，在氬惰性氣氛下攪拌20小時(shí)。然后減 壓濃縮反應(yīng)混合物，所得殘余物用乙酸乙酯稀釋。有機(jī)相用水洗滌，在MgSO4上干燥，過(guò)濾 和減壓濃縮。所得殘余物通過(guò)柱色譜法在硅膠上純化，提供2-((3-((3-(二乙基氨基）丙 基）氨基甲酰基）苯基）氨基）-N-(吡啶-4-基）異煙酰胺（47) (52mg，23% )。
[0283] 實(shí)施例14 :表1化合物（51)
[0284] 根據(jù)途徑（E)，將4-氨基吡啶（1.57g，16. 7毫摩爾，1.3當(dāng)量），2-硝基-異煙酸 (2. 16g，12. 9 毫摩爾，1 當(dāng)量），EDCI. HCl (3. 69g，19. 3 毫摩爾，L 5 當(dāng)量），N，N-二異丙基乙 胺（5. 3mL，32. 1毫摩爾，2. 5當(dāng)量）和二甲基氨基吡啶（392mg，3. 2毫摩爾，0· 25當(dāng)量）在 二氯甲烷（15mL)中的反應(yīng)混合物在室溫下在氬惰性氣氛下攪拌18小時(shí)。有機(jī)相用水洗 滌，在MgSO 4上干燥，過(guò)濾和減壓濃縮。所得殘余物通過(guò)柱色譜法在硅膠上純化，提供2-硝 基-N-吡啶-4-基-異煙酰胺（I. 68g，54% )。
[0285] 屮匪1?(30(^取，]\^00)3 8.86-8.80(111，2!〇,8.50((1(1，了 = 5.0，1.6取，2!〇， 8. 31 (dd，J = 4. 8,1. 5Hz，1H)，7. 88 (dd，J = 5. 0,1. 6Hz，2H)。
[0286] 根據(jù)途徑（C)，將2-硝基-N-吡啶-4-基-異煙酰胺（I. lg，4. 5毫摩爾，I當(dāng)量） 和10% Pd/C(240mg)置于Et0H(50mL)。在室溫下在4氣氛下攪拌反應(yīng)混合物16小時(shí)。然 后在C鹽上過(guò)濾反應(yīng)混合物，用EtOH洗漆，減壓濃縮濾液，提供2_氛基-N-吡啶 _4_基-異 煙酰胺（898mg，93% )。
[0287] 1H NMR(300MHz，d6-DMS0) δ 10. 68(s，1H)，8. 48(d，J = 5. 9Hz，2H)，8. 07(d，J = 5. 2Hz，1H)，7· 77(d，J = 5· 9Hz，2H)，6· 93(d，J = 5. 2Hz，1H)，6· 87(s，1H)，6· 27(s，2H)。
[0288] 將3-(4-甲基哌嗪-I-基）丙胺（I. 9mL，11毫摩爾，I. I當(dāng)量）置于3N NaOH水溶 液（HmL)，將二氯甲烷（6mL)加至溶液。用冰浴將反應(yīng)混合物冷卻至0°C，滴加3-溴苯甲 酰氯（I. 3mL，10毫摩爾，1當(dāng)量）的二氯甲烷（IOmL)溶液。然后在室溫下在氬惰性氣氛下 攪拌反應(yīng)混合物18小時(shí)。傾析之后，有機(jī)相用水洗滌，在MgSO 4上干燥，過(guò)濾和減壓濃縮， 提供3-溴-N-(4-甲基哌嗪-1-基-丙基）苯甲酰胺（2. 7g，80% )。
[0289] 1H NMR (300MHz，CDCl3) δ 8.61 (br s，1H)，7.92 (s，lH)，7.82 (d，J = 7·9Ηζ，1H)， 7. 62 (d，J = 7. 9Hz，1H)，7. 32 (t，J = 7. 9Hz，1H)，3. 57 (q，J = 5. 2Hz，2H)，2. 79-2. 35 (m， 10H)，2. 33 (s，3H)，I. 78 (五重峰，J = 5. 2Hz，2H)。
[0290] 根據(jù)途徑（A)，將3-溴-N- (4-甲基哌嗪-I-基-丙基）苯甲酰胺（123mg， 0. 36毫摩爾，1當(dāng)量），2_氨基-N-吡啶-4-基-異煙酰胺（96mg，0. 45毫摩爾，I. 1當(dāng) 量），Pd2 (dba) 3 (17mg，0· 018 暈?zāi)枺?mol % )，XPhos (17mg，0· 036 暈?zāi)?，IOmol % )和