作為lrrk2抑制劑的氨基吡啶衍生的化合物的制作方法
【專利說明】作為LRRK2抑制劑的氨基吡啶衍生的化合物 發(fā)明領域
[0001] 本發(fā)明涉及作為LRRK2抑制劑并且因此在治療中有用的氨基吡啶衍生物并且涉 及包括所述化合物的藥物組合物。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 帕金森氏病是一種神經(jīng)退行性疾病。它是繼阿爾茨海默病之后第二常見的神經(jīng)退 行性疾病并且影響超過1%的65歲以上的人口。帕金森氏病臨床上由靜止性震顫、運動遲 緩以及肌僵直表征。病理上，該疾病由多巴胺能神經(jīng)元的損失伴隨隨之發(fā)生的腦中多巴胺 水平的降低來表征并且由蛋白質a-突觸核蛋白在多巴胺能神經(jīng)元中的凝聚來表征。這些 被叫做路易體的凝聚由在絲氨酸-129處磷酸化的不溶性a-突觸核蛋白和泛素構成?，F(xiàn) 行帕金森氏病治療性干預策略目的在增加由腦中的多巴胺能神經(jīng)元支配的區(qū)域中的多巴 胺水平。左旋多巴是一種多巴胺前體，并且將其在治療上用于增加多巴胺水平?？ū榷喟?是酶芳香族的-L-氨基酸脫羧酶（也稱為D0PA脫羧酶）的一種抑制劑，并且通常將其與左 旋多巴共給予，以增加到達腦中的臨床相關區(qū)的左旋多巴的分數(shù)。給予單胺氧化酶B抑制 劑，以通過阻斷多巴胺的代謝來增加多巴胺的水平。作為一個替代方案，給予多巴胺激動 劑，以刺激多巴胺能神經(jīng)元，一種類似于通過增加多巴胺水平而獲得的效果。盡管這些治療 為患者提供顯著的癥狀性益處，但是它們也與不良副作用關聯(lián)并且通常在長期治療后變得 無效。重要地，目前的治療都沒有解決潛在的且引起疾病的問題，即多巴胺能神經(jīng)元的進行 性損失或失活。
[0004] 富亮氨酸重復序列激酶2(LRRK2)是一種在催化磷酸化和GTP-GTD水解中涉及 的2527氨基酸蛋白。人類LRKK2mRNA的NCBI參考序列是NM_198578. 2。顯示出LRRK2 與帕金森氏病的發(fā)病機制之間的關系的證據(jù)是逐漸增加的。已經(jīng)顯示，LRRK2在絲氨 酸-129處磷酸化a -突觸核蛋白，并且如上所討論，這一磷酸化形式構成路易體的重要部 分[Biochem Biophys ResComm?(生物化學與生物物理研宄通訊），387, 149-152,2009]。 另外地，已經(jīng)顯示LRRK2的功能結構域中的單核苷酸多態(tài)性引起常見性且散發(fā)性帕金森氏 病。迄今為止，已經(jīng)鑒定了至少6種致病性變體，即Gly2019Ser、Ile2020Thr、Argl441Cys、 Argl441Gly、Argl441His 以及 Tyrl699Cys [Parkinsonism Rel.Dis.(震顫麻痹及相關不連 續(xù)），15, 466-467, 2009 ;Movement Dis.(運動不連續(xù)），25, 2340-2345, 2010 ;Neuron (神經(jīng) 元），44, 601-607, 2004 ;以及 Lancet (柳葉刀），365, 412-415, 2005]。重要地，與 LRRK2 突變 關聯(lián)的帕金森氏病的臨床特征不能與在特發(fā)性帕金森氏病中表征的那些相區(qū)別。這強烈地 表明一種常見的致病機制并且表明LRKK2活性在帕金森氏病進展中是一種限速因子[FEBS Journal (FEBS 雜志），276, 6436-6444, 2009] 〇
[0005] LRRK2相關的帕金森氏病的最常見致病形式發(fā)現(xiàn)于LRRK2蛋白的激酶結構域中的 氨基酸取代Gly2019Ser的攜帶者中。Gly2019Ser帕金森氏病以一種常染色體顯性方式遺 傳，從而表明LRRK2蛋白的一種功能獲得性突變。為了支持這一觀點，生物化學研宄已經(jīng)顯 示激酶結構域中氨基酸位置2019處的甘氨酸至絲氨酸取代以及氨基酸位置2020處的異亮 氨酸至蘇氨酸取代兩者都導致LRRK2的激酶活性增加[Proc. Nat. Acad. Sci USA (美國科學 院院刊），102, 16842-16847, 2005]。這表明了過度活躍的LRRK2在帕金森氏病的常見形式 的發(fā)病機制中的因果牽涉。因此，LRRK2的抑制劑（包括例如G2019S和I2020T突變）可 以被用作常見帕金森氏病的疾病修飾治療。
[0006] 在細胞和動物研宄中，已經(jīng)在LRRK2蛋白中鑒定了若干磷酸化位點。最突出的，在 人類LRRK2中正好位于富亮氨酸的重復結構域的氨基末端的兩個保守殘基（氨基酸位置 910處的絲氨酸和氨基酸位置935處的絲氨酸）處的LRRK2的磷酸化介導結合至14-3-3 蛋白。已經(jīng)顯示絲氨酸殘基910和935處的磷酸化依賴于有活性的LRRK2構象并且另 外，LRRK2激酶抑制劑可以抑制這兩個位點處的磷酸化[Biochem J.(生物化學雜志）， 430, 405-13, 2010 ;J Neurochem.(神經(jīng)化學雜志），120:37-45, 2012] 〇
[0007] 已經(jīng)顯示LRRK2激酶抑制劑濃度依賴性地抑制表達LRRK2和LRRK2-G2019S的細 胞模型以及來自對LRRK2-G2019S突變而言純合的患者的表達人類LRRK2的淋巴樣干細 胞中的LRRK2-Ser910和LRRK2-Ser935磷酸化。另外，在體內(nèi)給予化合物后，LRRK2激酶抑 制劑量依賴性地抑制小鼠腦中的LRRK2-Ser910和LRRK2-Ser935磷酸化。[ACS Med. Chem. Lett. (ACS 醫(yī)學化學快報），DOI: 10. 1021/ml300123a, 2012.]。
[0008] LRRK2的常見單核苷酸多態(tài)性也與帕金森氏病關聯(lián)[Nat Genet.(自然遺 傳學）2009 年十二月；41 (I2) : 1308_12] [Mov. Disorder (運動失調）10 月 31, 2012 ; doi : 10. 1002/mds. 25226]。一項在其中進行針對G2019S攜帶者狀態(tài)的修正的最近的基因 組廣泛關聯(lián)薈萃分析研宄指示具有高于1 %的次等位基因頻率（MAF)的常見LRRK2變體也 與增加風險的帕金森氏病關聯(lián)[Lancet.(柳葉刀）377,641-649,2011]。另外，常見的外顯 子多態(tài)變體的研宄已經(jīng)突出了若干LRRK2帕金森氏病風險變體：白種人中的M1646T突變， 和亞洲群體中的A419V突變，并且還有先前發(fā)現(xiàn)的G2385R突變[Lancet Neurol.(柳葉刀 神經(jīng)病學）10, 898-908, 2011]。這指示LRRK2抑制劑還可以在攜帶常見的基因組LRRK2變 體帕金森氏病患者中被用作疾病修飾治療，這些患者，例如M1646T、G2385R和A419V。
[0009] 的確，如上所討論，因為LRRK2相關的帕金森氏病和特發(fā)性帕金森氏病的臨床特 征非常相似，所以這還表明LRRK2抑制劑可以有用于治療散發(fā)性H)。
[0010] 如上所確立，LRRK2抑制劑可以被用于治療帕金森氏病并且特別提及的是與 LRRK2中的突變（例如Gly2019Ser)相關的帕金森氏病。此外，還預期LRRK2抑制劑有用 于治療其他與LRRK2相關的疾病。已經(jīng)將LRRK2鑒定為路易體的一種核心組分，并且因此 預期有用于治療路易體癡呆[Neuropathol.Appl.Neurobiol.(神經(jīng)病理學與應用神經(jīng)生 物學），34, 272-283, 2008]。LRRK2mRNA的表達在腦、肺、腎臟、脾臟以及血液中是高度富集 的，從而表明增加的LRRK2活性的功能性影響可能在與這些區(qū)域相關的致病性和病理性病 癥中最相關?？梢栽谝韵卵绣持邪l(fā)現(xiàn)對該觀點的支持，這些研宄顯示了在LRRK2Gly2019Ser 突變攜帶者中增加風險的非皮膚癌并且尤其是腎癌和肺癌（[Mov. Disorder (運動失調）， 25,2536-2541,2010]。還已經(jīng)在乳頭狀腎和甲狀腺癌中鑒定了 LRRK2通過染色體擴增 的過度表達。而且，已經(jīng)針對在其中涉及免疫系統(tǒng)的異常應答的疾病中報道了 LRRK2的 遺傳關聯(lián)。這是針對炎性腸疾病（例如克隆氏病和潰瘍性結腸炎）以及針對麻風病的 情況[Nat Genet.(自然遺傳學）42, 1118-1125, 2010 ;Inflamm. Bowel. Dis.(炎性腸 疾?。?6, 557-558, 2010 ;N Engl. J Med.(新英格蘭醫(yī)學雜志）361，2609-2618, 2009 ; Inflamm. Bowel. Dis.(炎性腸疾?。ヾoi : 10. 1002/ibd. 21651，2011] 〇
[0011] 發(fā)明概述
[0012] 諸位發(fā)明人已經(jīng)出人意料地發(fā)現(xiàn)了某些作為LRRK2抑制劑的氨基吡啶衍生物。因 此，在一個實施例中，本發(fā)明提供了在下面的具有化學式A的化合物，
[0013]
[0014] 其中
[0015]R1代表三挫基或噁二挫基（oxadizolyl)，所述三挫基或噁二挫基（oxadizolyl) 可以任選地被1個R5基團取代，
[0016] 當R1是三唑基時，X代表N或CH，或當R1是噁二唑時，X代表CH，
[0017] R5代表Q-C；烷基、C 3-C6環(huán)烷基或具有1個或2個雜原子的5-6元雜環(huán)，所述環(huán) 烷基或雜環(huán)任選地被1個或2個(^-(：3烷基或者1個或2個C i-C3烷氧基取代，
[0018] R2、R3和R4各自獨立地代表氫、鹵素、C「C6烷基、C「C6烷氧基、0(CH 2)nCF3、（CH2) nR6、（C = 0)R6 或（CH2)n(C = 0)R6, n = 0、1、2 或 3,或
[0019] R2和R3或R3和R4可以和它們所附接的原子一起形成具有1個或2個雜原子的 9-10元二環(huán)雜環(huán)，所述二環(huán)雜環(huán)可以任選地被1個或2個Q-C；烷基或1個或2個C ^(^烷 氧基取代，
[0020] R6代表具有1個、2個或3個雜原子的5-6元雜環(huán)，所述雜環(huán)可以任選地被1個或 2個C「C 3烷基或者1個或2個C「C3烷氧基取代，
[0021] 及其藥學上可接受的鹽。
[0022] 在一個實施例中，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包括一種具有以 上化學式A的化合物及其藥學上可接受的鹽連同一種藥學上可接受的賦形劑。
[0023] 在一個實施例中，本發(fā)明提供了用于在治療中使用的具有以上化學式A的化合物 及其藥學上可接受的鹽。
[0024] 在一個實施例中，本發(fā)明提供了用于在一種治療與LRRK2相關的疾病的方法中使 用的具有以上化學式A的化合物及其藥學上可接受的鹽。
[0025] 在一個實施例中，本發(fā)明涉及具有以上化學式A的化合物及其藥學上可接受的鹽 在生產(chǎn)一種用于在治療與LRRK2相關的疾病中使用的藥物的用途。
[0026] 在一個實施例中，本發(fā)明涉及一種用于治療與LRRK2相關的疾病的方法，該方法 包括向一個對其有需要的患者給予治療有效量的具有以上化學式A的化合物及其藥學上 可接受的鹽。
[0027] 發(fā)明詳細說明
[0028] 根據(jù)本發(fā)明的一個實施例，在上文的化學式A中的鹵素獨立地選自下組，該組包 括氟、氯、溴或碘，并且這些雜原子可以獨立地選自N、0或S。
[0029] 此外，（^(：6烷基基團可以選自下組，該組包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異 丁基、叔丁基、戊基或異戊基，并且該(^-(:3烷基基團可以選自下組，該組包括甲基、乙基、丙 基、異丙基。
[0030] 該(^-(：6烷氧基基團可以選自下組，該組包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、異 丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異丙氧基，并且該(；-(：3烷氧基基團可以選自下組，該組包括甲 氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基。
[0031] 在一個實施例中，在化學式A中的R1可以選自下組，該組包括
[0032]
[0033]其中*表示附接點。
[0034] 在化學式A中的R5可以選自下組，該組包括CfC3烷基、C 3_C6環(huán)烷基或選自以下 項的雜環(huán)
[0035]
[0036]其中*表示附接點。
[0037] 在化學式A中的R2、R3和/或R4可以選自下組，該組包括
[0038]
[0039] 其中*表示附接點。
[0040]R2和R3或R3和R4可以根據(jù)一些實施例和它們所附接的選自下組的原子形成一 種二環(huán)的雜環(huán)，該組包括
[0041]
[0042] 其中*表示附接點。
[0043] 在一個具體實施例中，該化合物可以選自下組，該組包括
[0044] 5-(1H-吲哚-5-基）-3_(5-異丙基-[1，3, 4]噁二唑基-2-基）-吡啶-2-基胺、
[0045] 3-(5_環(huán)丙基-[1，3, 4]噁二唑基-2-基）-5-(lH-吲哚-5-基）-吡啶-2-基胺、
[0046] 3-(5-環(huán)丙基- [1，3, 4]噁二唑基-2-基）-5-(1-甲基-2, 3-二氫-1H-吲 哚-5-基）-吡啶-2-基胺、
[0047] 3-[5-(1_甲基-哌啶-4-基）_[1，3,4]噁二唑基-2-基]-5-對-甲苯基-吡 啶 _2_基胺、
[0048] 5-(1_ 甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基）-3_(5_ 哌啶-4-基-[1，3,4]噁二唑 基-2-基）-啦啶_2_基胺、
[0049] 3-(5-環(huán)丙基_[1，3, 4]噁二唑基-2-基）_5_(4-嗎啉-4-基甲基-苯基）_吡 啶_2_基胺、
[0050] 5- (3-甲氧基-苯基）-3- (5-哌啶-4-基-[1，3, 4]噁二唑基-2-基）-吡啶-2-基 胺、
[0051] 5-(3_甲氧基-苯基）-3-[5-(1_甲基-哌啶-4-基）-[1，3,4]噁二唑 基-2-基]-啦啶 _2_基胺、
[0052] 3-(1_ 異丙基-1H_[1，2, 3]三唑-4-基）-5-(1_ 甲基-1H-吲哚-5-基）_ 吡 啶_2_基胺、
[0053] 3-(1_ 異丙基-1H-[1，2, 3]三唑-4-基）-5-(1_ 甲基-2, 3-二氫-1H-吲 哚-5-基）-吡啶-2-基胺、
[0054] 3-(1_ 異丙基-1H-[1，2, 3]三唑-4-基）-5-(1_ 甲基-2, 3-二氫-1H-吲 哚-5-基）-吡嗪-2-基胺、
[0055] 3- (1-異丙基-1H- [1，2, 3]三唑-4-基）-5- (4-嗎啉-4-基甲基-苯基）-吡 啶_2_基胺、
[0056] 3- (1-異丙基-1H- [1，2, 3]三唑-4-基）-5- (4-嗎啉-4-基-苯基）-吡啶-2-基 胺、
[0057] 3-(1_異丙基-1H-[1，2, 3]三唑-4-基）-5-[4-(2_嗎啉-4-基-乙基）-苯基]-吡 啶_2_基胺、
[0058] 5-(3-氟-4-(嗎啉代甲基）苯基）-3-(1-異丙基-111-1，2,3-三唑-4-基）吡 啶-2-胺、
[0059] (4- (6-氨基-5- (1-異丙基-1H-1，2, 3-三唑-4-基）吡啶-3-基）-2-氟苯基） (嗎啉代）甲酮、
[0060] [4-[6-氨基-5-(1-異丙基三唑-4-基）-3-吡啶基]-2-甲氧基-苯基]-嗎啉 代-甲酮、
[0061] 3-(1_異丙基三唑-4-基）-5-[3_甲氧基_4_(嗎啉代甲基）苯基]吡啶-2-胺、
[0062] 5_[4_氟_3_(嗎啉代甲基）苯基]-3-(l-異丙基三唑-4-基）吡啶-2-胺、
[0063] [4- [6-氨基-5- (1-異丙基三唑-4-基）-3-吡啶基]-2-甲基-苯基]-嗎啉代-甲 酮、
[0064] 3-(1_異丙基三唑-4-基）-5-[3_甲基_4_(嗎啉代甲基）苯基]吡啶-2-胺、
[0065] [4- [6-氨基-5- (1-異丙基三唑-4-基）-3-吡啶基]-2-氯-苯基]-嗎啉代-甲 酮、
[0066] 5-[3_氯-4_(嗎啉代甲基）苯基]-3_(1-異丙基三唑-4-基）吡啶-2-胺、
[0067] 3-(1_異丙基三唑-4-基）-5-[3_(嗎啉代甲基）苯基]吡啶-2-胺、
[0068] [3_[6_氨基-5-(1_異丙基三唑-4-基）_3_吡啶基]苯基]-嗎啉代-甲酮、
[0069] [3- [6-氨基-5- (1-異丙基三唑-4-基）-3-吡啶基]-5-氯-苯基]-嗎啉代-甲 酮、
[0070] 5-[3_氯_5_(嗎啉代甲基）苯基]-3-(l-異丙基三唑-4-基）吡啶-2-胺、
[0071] [4-[6_氨基-5-(l-異丙基三唑-4-基）-3_吡啶基]苯基]-嗎啉代-甲酮、
[0072] 3-(5-環(huán)丙基-1，3,4-噁二唑基-2-基）-5-[3-(嗎啉代甲基）苯基]吡啶-2_胺、
[0073] 2-[4-[6-氨基-5-(1-異丙基三唑-4-基）-3-吡啶基]苯基]-1-嗎啉代-乙酮，
[0074] 或其藥學上可接受的鹽。
[0075] 上述化合物可以在一種組合物中作為唯一的活性成分或與其他活性成分組合。另 外地，一種或多種藥學上可接受的載體或稀釋劑可以存在于該組合物中。
[0076] 這些化合物優(yōu)選地具有低于1000nM的IC50值。
[0077] 本發(fā)明的化合物可以具有一個或多個不對稱中心并且意圖在于，作為分離的、純 的或部分純化的光學異構體的任何光學異構體（即對映異構體或非對映異構體）及其任何 混合物（包括外消旋混合物）（即立體異構體的混合物）都被包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
[0078] 在此上下文中，應該理解的是，當指明對映異構體形式時，該化合物處于對映異構 體過量，例如基本處于純的形式。因此，本發(fā)明的實施例涉及具有至少60%、至少70%、至 少80 %、至少85 %、至少90 %、至少96 %、優(yōu)選至少98 %的對映異構體過量的本發(fā)明的化合 物。
[0079] 可以通過已知方法將外消旋形式拆分為旋光對映體，例如通過用一種光學活性酸 分離其非對映異構鹽并且通過用一種堿處理來離析光學活性胺化合物。另一種用于將外消 旋體拆分為旋光對映體的方法是基于在光學活性基質上的層析。還可以通過形成非對映 異構體衍生物來拆分本發(fā)明的化合物?？梢允褂帽绢I域的普通技術人員已知的用于拆分 光學異構體的另外的方法。此類方法包括由J. Jaques(杰奎斯），A. Collet (科勒特）和 S. Wilen (維倫）在 "Enantiomers, Racemates, and Resolutions (對映異構體，外消旋體與 拆分）"，John Wiley and Sons (約翰威利父子），紐約（1981)中討論的那些。光學活性化 合物還可以制備自光學活性起始材料。
[0080] 此外，當在該分子中存在一個雙鍵或一個完全或部分飽和的環(huán)系統(tǒng)時，可以形成 幾何異構體。意圖在于，作為分離的、純的或部分純化的幾何異構體的任何幾何異構體或其 混合物都被包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。同樣，具有一個限制旋轉的鍵的分子可以形成幾何異 構體。這些也被意圖包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
[0081] 此外，本發(fā)明的一些化合物能以不同的互變異構形式存在并且意圖在于，這些化 合物能夠形成的任何互變異構形式都被包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
[0082] 在此上下文中，"藥學上可接受的鹽"包括藥學上可接受的酸加成鹽、藥學上可接 受的金屬鹽、銨鹽以及烷基化的銨鹽。酸加成鹽包括無機酸和有機酸的鹽。
[0083]適合的無機酸的實例包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸以及 類似物。
[0084] 適合的有機酸的實例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂 酸、檸檬酸、反丁烯二酸、乙醇酸、衣康酸、乳酸、甲烷磺酸（methanesulfonic)、順丁烯二 酸、蘋果酸、丙二酸、苯乙醇酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水楊酸、丁二酸、甲烷磺酸（methane sulfonic)、乙烷磺酸、酒石酸、抗壞血酸、帕莫（pamoic)酸、雙亞甲基水楊酸、乙烷二磺酸、 葡萄糖酸、檸康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、EDTA、乙醇酸、對氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺 酸、對甲苯磺酸、茶堿乙酸以及8-鹵代茶堿，例如8-溴茶堿以及類似物。藥學上可接受的 無機或有機酸加成鹽的另外的實例包括在J. Pharm. Sci.(藥學雜志）1977, 66, 2中列出的 藥學上可接受的鹽，將其通過引用結合在此。
[0085] 金屬鹽的實例包括鋰、鈉、鉀、鎂鹽等。
[0086] 銨鹽以及烷基化的銨鹽的實例包括銨、甲基_、二甲基_、三甲基_、乙基_、羥乙 基_、二乙基_、正丁基_、仲丁基_、叔丁基_、四甲基銨鹽等。
[0087] 術語"芳香族的"是指具有一個共軛的不飽和（4n+2) 31電子系統(tǒng)（其中n是一個 正整數(shù)）（有時被稱作非定域電子系統(tǒng)）的環(huán)狀或多環(huán)部分。術語"雜芳香族的"意圖 指示一種具有一個或多個雜原子的芳香族環(huán)結構。實例可以包括吡啶基和嘧啶基。
[0088] 在此上下文中，"烷基"意圖指示一種環(huán)狀的、直鏈的或支鏈的或飽和烴。具體而 言，Cm-烷基意圖指示具有1、2、3、4、5或6個碳原子的此類烴并且同樣，Ch-烷基意圖指 示一種具有1、2或3個碳原子的烴。典型的烷基基團包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙 基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基以及類似物。
[0089] 如在此使用的術語"烷氧基"是指具有化學式-0-烷基的基團，其中烷基是如上所 定義的。具體而言，Ci-Ce-烷氧基意圖指示具有1、2、3、4、5或6個碳原子的此類烴并且同 樣，CfC3-烷氧基意圖指示一種具有1、2或3個碳原子的烴。烷氧基基團的實例包括但不 限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異丙氧基以及類似物。 [0090] 在此上下文中，"鹵素"意圖指示元素周期表的第7主族的成員，例如氟、氯、溴以及 碘。
[0091]"雜原子"意圖意指硫、氧或氮。
[0092] 如在此使用的術語"環(huán)狀的"是指任何環(huán)狀結構，包括脂環(huán)族的、雜環(huán)的、芳香族 的、雜芳香族的和多環(huán)的稠合的或非稠合的環(huán)系統(tǒng)。術語"元（membered)"意在表示構成環(huán) 的骨架原子的數(shù)目。因此，例如，吡啶基，吡喃基以及嘧啶基是六元環(huán)并且吡咯基、四氫呋喃 基以及苯硫基是五元環(huán)。
[0093] 根據(jù)本發(fā)明的一些實施例，如上文描述的烷基基團還可以是環(huán)狀的。烷基基團的 此類類型的實例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基、和環(huán) 辛基。如在此使用的術語"環(huán)烷基"是指一種飽和單環(huán)烴基。具體而言，c 3-c6環(huán)烷基是指 一種具有3、4、5或6個碳原子的飽和單環(huán)烴基。
[0094] 如在此使用的術語"雜環(huán)"、"雜環(huán)的"以及"雜環(huán)基"單獨地或組合地是指包含從 5至約10個環(huán)原子飽和的或不飽和的非芳香族環(huán)，其中這些環(huán)原子中的一個或多個是雜原 子。
[0095] 在本發(fā)明的一些實施例中，一個雜環(huán)旨在意指具有1、2或3個雜原子的5或6元 環(huán)狀結構。
[0096] 術語"雜環(huán)的"還可以包括稠合的環(huán)。一個稠合的雜環(huán)可以包含從兩個至四個稠 合的環(huán)，其中該附接環(huán)是雜環(huán)的，并且該稠合的雜環(huán)中的其他個別環(huán)可以是脂環(huán)族的、雜環(huán) 的、芳香族的、雜芳香族的或其任何組合。雜環(huán)的實例包括但不限于嗎啉基、哌啶基、四氫呋 喃基、苯并^氣雜卓基、四氣剛噪基、^.氣卩奎琳基等。
[0097] 在一些實施例中，該稠合的雜環(huán)構成2個稠合的環(huán)，其各自可以是飽和的或不飽 和的以形成一種"二環(huán)雜環(huán)"，該二環(huán)雜環(huán)構成具有總數(shù)為9-10元的二環(huán)結構。這個二環(huán)的 雜環(huán)可以在這些環(huán)的一個或兩個中具有1個或2個雜原子。<