環(huán)丙貝特中間體的合成方法及中間體的制作方法
【專利說(shuō)明】
[0001] 本申請(qǐng)是申請(qǐng)?zhí)枮?01310590127. 9、申請(qǐng)日為2013年11月20日、發(fā)明名稱為"環(huán) 丙貝特的合成方法"的分案申請(qǐng)。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥合成技術(shù)領(lǐng)域，具體是涉及一種環(huán)丙貝特中間體的合成方法及中 間體。
【背景技術(shù)】
[0003] 環(huán)丙貝特是苯氧乙酸類降血脂藥，化學(xué)名為2-[4-(2,2_二氯環(huán)丙基）苯氧 基]-2-甲基丙酸，由法國(guó)Synthelabo公司研發(fā)，臨床用于經(jīng)飲食療法未能控制的II型及IV 型尚脂蛋白血癥。
[0004] 文獻(xiàn)對(duì)其合成方法報(bào)道較少，本文按構(gòu)建順序的不同，總結(jié)其現(xiàn)有的合成路線，如 下式所示：
[0005]
[0006] A法：專利文獻(xiàn)US4053636中以1-苯基-2, 2-二氯環(huán)丙烷⑴為原料，經(jīng)硝化反 應(yīng)得到化合物（2)，后經(jīng)10%鈀炭還原硝基得4-(2, 2-二氯環(huán)丙基）苯胺（3)?；衔铮?) 經(jīng)重氮化反應(yīng)、水解制得4-(2, 2-二氯環(huán)丙基）苯酚（8)，化合物（8)在非醇類溶劑中與 溴代異丁酸酯反應(yīng)制得化合物（9)，化合物（9)在堿作用下水解得環(huán)丙貝特（10)。
[0007] B法：專利文獻(xiàn)W002090307及其中國(guó)同族專利文獻(xiàn)CN02809477中以1-苯 基-2, 2-二氯環(huán)丙烷（1)為起始原料，經(jīng)Friedel-Crafts?；磻?yīng)得到4-(2, 2-二氯環(huán)丙 基）苯乙酮（4)，化合物（4)與過(guò)氧酸作用進(jìn)行Baeyer-Villiger重排得酷醋（5)，化合物 (5)經(jīng)醇解，然后于醇類溶劑中與α-溴代異丁酸酯反應(yīng)制得化合物（9)，化合物（9)在堿 作用下水解得環(huán)丙貝特（10)。
[0008] C 法：在文獻(xiàn)（Herbert Oelschlager. Arch. Pharm, 1988, 321:953-954)中提出以 4-甲氧基苯乙烯（6)為起始原料，經(jīng)成環(huán)反應(yīng)合成4-(2, 2-二氯環(huán)丙基）苯甲醚（7)，化 合物（7)經(jīng)脫甲基后得酚類化合物（8)。化合物（8)與α-溴代異丁酸酯反應(yīng)制得化合物
[9] ，化合物（9)在堿作用下水解得環(huán)丙貝特（10)。
[0009] 現(xiàn)有合成路線優(yōu)劣點(diǎn)分析：
[0010] 合成路線A :由原料（1)硝化合成化合物（2)時(shí)，會(huì)產(chǎn)生鄰位硝基異構(gòu)體，即使采 用不同的硝化反應(yīng)條件也很難降低鄰位硝基異構(gòu)體的生成比例，因而增加了后續(xù)反應(yīng)產(chǎn)物 的分離純化難度和收率，最終導(dǎo)致關(guān)鍵中間體（8)的收率偏低。另外硝化反應(yīng)的放大生產(chǎn) 也存在很大的操作安全風(fēng)險(xiǎn)。
[0011] 合成路線B :該路線采用的原料和試劑基本上價(jià)廉易得，各步反應(yīng)操作簡(jiǎn)便，以化 合物（1)為起始原料，總產(chǎn)率能達(dá)到65%，因此該路線優(yōu)于另外兩條合成路線。但在利用 Friedel-Crafts反應(yīng)由化合物（1)合成化合物（2)時(shí)，由于乙酰氯的活性較大，容易產(chǎn)生鄰 位異構(gòu)體的副產(chǎn)物，因而降低了化合物（4)的收率和質(zhì)量，同時(shí)也不利于后續(xù)反應(yīng)產(chǎn)物的 純化；另外在化合物（4)合成化合物（5)過(guò)程中，采用40%的雙氧水，生產(chǎn)上存在一定的安 全隱患，同時(shí)雙氧水穩(wěn)定性較差，易分解，給試劑的運(yùn)輸和保存帶來(lái)了一定的困難。
[0012] 合成路線C :起始原料（6)價(jià)格昂貴且市場(chǎng)供應(yīng)難得，而且其穩(wěn)定性較差，容易發(fā) 生聚合，難以長(zhǎng)時(shí)間保存，因此該路線生成成本偏高。
[0013] 因此，基于以上分析，非常需要對(duì)現(xiàn)有的合成方法和合成技術(shù)進(jìn)行改進(jìn)，提高產(chǎn)物 的收率和質(zhì)量，同時(shí)使反應(yīng)條件更加溫和，操作更加可控。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0014] 本發(fā)明提供了一種環(huán)丙貝特的合成方法，該方法以苯乙烯為起始原料，經(jīng)成環(huán)、 Friedel-Crafts?；?、Baeyer-Villiger氧化、醇解、徑化、水解的過(guò)程得到環(huán)丙貝特。在 Friedel-Crafts?；^(guò)程中，采用長(zhǎng)鏈的脂肪酰氯，降低了酰氯的反應(yīng)活性，降低了鄰位 異構(gòu)體副產(chǎn)物的含量，提高了產(chǎn)物的收率和純度，而且在室溫條件下反應(yīng)，反應(yīng)條件更加溫 和，降低了能耗。
[0015] -種環(huán)丙貝特的合成方法，以苯乙稀為起始原料，經(jīng)成環(huán)、Friedel-Crafts酰化、 Baeyer-Villiger氧化、醇解、徑化、水解的過(guò)程得到環(huán)丙貝特，具體步驟包括：
[0016] (1)苯乙烯⑴與氯仿和氫氧化鈉發(fā)生成環(huán)反應(yīng)得到2, 2-二氯環(huán)丙基苯（II);
[0017] (2)2, 2-二氯環(huán)丙基苯（II)在路易斯酸催化條件下，與?；噭┯邴u代脂族溶 劑中的進(jìn)行Friedel-Crafts?；磻?yīng)，得到化合物（III);所述的?；噭镽 1COCl,其 中R1SC 4~C12的烷基；
[0018] ⑶化合物（III)進(jìn)行Baeyer-Villiger氧化反應(yīng)，得到化合物（IV);
[0019] (4)化合物（IV)在堿催化下，在醇類溶劑中進(jìn)行醇解反應(yīng)得到4-(2, 2-二氯環(huán)丙 基）苯酚（V);
[0020] (5) 4-(2, 2-二氯環(huán)丙基）苯酚（V)與C1-C3烷基的α-溴代叔丁酸酯在堿催化 下反應(yīng)，得到化合物（VI);
[0021] (6)化合物（VI)在堿性條件下水解，然后用酸酸化得到環(huán)丙貝特（VII)。
[0022] 反應(yīng)過(guò)程如下式所示：
[0024] 上式中，R$C 4~C12烷基；R2SCr C 3烷基。
[0025] 在反應(yīng)步驟（1)中，作為優(yōu)選，反應(yīng)在二氯甲烷中進(jìn)行，反應(yīng)溫度為10~50°C，優(yōu) 選的反應(yīng)溫度為35~45°C。苯乙烯（I)與氯仿和氫氧化鈉投料比可根據(jù)實(shí)際需要調(diào)整。 2, 2-二氯環(huán)丙基苯（II)也可采用其他現(xiàn)有方法制備，均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。
[0026] 反應(yīng)步驟（2)為本發(fā)明的改進(jìn)重點(diǎn)之一，對(duì)于該步驟的優(yōu)選方案分別如下：
[0027] 優(yōu)選方案一：所述的路易斯酸選自FeCl3、ZnCl2、SnCl 2、AlCl#的至少一種；作為 優(yōu)選，所述的路易斯酸優(yōu)選為AlCl3;
[0028] 優(yōu)選方案二：所述的?；噭┛蛇x擇線性或者非線性的C4~C 12烷基的?；?； 作為進(jìn)一步優(yōu)選，所述的酰氯優(yōu)選為己酰氯或者戊酰氯；
[0029] 優(yōu)選方案三：所述的鹵代脂族溶劑選自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等中的一種或多 種；作為優(yōu)選，所述的鹵代脂族溶劑為二氯甲烷；
[0030] 優(yōu)選方案四：所述的Friedel-Crafts?；磻?yīng)的溫度優(yōu)選為0~35°C，更優(yōu)選為 30~35 °C的溫度進(jìn)行反應(yīng)；
[0031] 步驟（2)中，2, 2-二氯環(huán)丙基苯、C4~C 12烷基的?；群吐芬姿顾岬哪柋葹?1:1 ~2:1 ~2〇
[0032] 在反應(yīng)步驟（2)中，本發(fā)明采用活性較低的C4~C 12烷基的酰基氯作為?；?劑，避免了鄰位副產(chǎn)物的生成，即使在30~35°C反應(yīng)條件下，產(chǎn)生的鄰位異構(gòu)體的含量也 小于0.2%，提高了中間體產(chǎn)物化合物（III)的收率和純度，而且在室溫條件或者接近室溫 條件下反應(yīng)，反應(yīng)條件更加溫和，降低了能耗，且適于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0033] 在反應(yīng)步驟（3)中，Baeyer-Villiger氧化反應(yīng)的反應(yīng)溶劑選自二氯甲燒、乙酸中 的一種，優(yōu)選的反應(yīng)溶劑為乙酸。該反應(yīng)所用的氧化劑為過(guò)氧化物和酸酐組成的氧化體系， 所述的過(guò)氧化物為H2O 2或過(guò)氧化脲（UHP);所述的酸酐選自乙酸酐、苯甲酸酐、鄰苯二甲酸 酐、三氟乙酸酐、馬來(lái)酸酐中的一種或多種酸酐的混合物。為降低操作難度，降低危險(xiǎn)性， 作為優(yōu)選，其中氧化劑優(yōu)選為過(guò)氧化脲（UHP)和馬來(lái)酸酐組成的氧化體系，該氧化體系是 本發(fā)明的改進(jìn)重點(diǎn)之二。過(guò)氧化脲常溫下穩(wěn)定性好，活性氧釋放可控，避免了雙氧水操作過(guò) 程中的安全隱患。該步驟中，化合物（III)、過(guò)氧化物和酸酐的摩爾比為：1:2~5:3~10。 Baeyer-Villiger氧化反應(yīng)優(yōu)選的反應(yīng)溫度為0~80°C，更優(yōu)選的反應(yīng)溫度為30~50°C， 再進(jìn)一步優(yōu)選的反應(yīng)溫度為35~45°C。
[0034] 為降低能耗，降低后處理難度，對(duì)于4-(2,2_二氯環(huán)丙基）苯酚（V)的合成，其中 優(yōu)選反應(yīng)步驟（3)和（4)在相同反應(yīng)容器中進(jìn)行，而不分離中間體。
[0035] 在反應(yīng)步驟（4)中，所述的堿選自碳酸鈉、碳酸鉀或其混合物，更優(yōu)選使用碳酸 鉀。優(yōu)選的醇類溶劑選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇或其混合物，尤其優(yōu)選使用甲醇。步驟 (4)的醇解反應(yīng)溫度優(yōu)選為10~50°C，更優(yōu)選的反應(yīng)溫度為35~40°C。該步驟中，加入的 堿的量為步驟（3)中化合物（III)摩爾量的5~10%。
[0036] 在反應(yīng)步驟（5)中，所用反應(yīng)溶劑選自甲醇、乙醇、甲苯、乙腈或其混合物，優(yōu)選使 用甲苯。采用甲苯時(shí)，通過(guò)簡(jiǎn)單的蒸餾操作，即可實(shí)現(xiàn)對(duì)溶劑的回收利用，且反應(yīng)過(guò)程中產(chǎn) 物的純度和收率較高，采用甲苯為反應(yīng)溶劑為本發(fā)明的改進(jìn)重點(diǎn)之三；步驟（5)中使用的 堿選自碳酸鈉、碳酸鉀或其混合物的無(wú)機(jī)堿，或選自甲醇鈉、乙醇鈉或其混合物的有機(jī)堿， 優(yōu)選使用甲醇鈉。在反應(yīng)步驟（5)中所述的α-溴代叔丁酸的酯選自α-溴代叔丁酸的甲 基、乙基、正丙基、異丙基酯，尤其優(yōu)選為α -溴代叔丁酸甲酯。該步驟中，4- (2, 2-二氯環(huán)丙 基）苯酚、Ci~C 3烷基的α -溴代叔丁酸酯和堿的摩爾比為1:1~2:1~3。
[0037] 在反應(yīng)步驟（6)中，水解反應(yīng)在堿的水溶液中進(jìn)行，所述的堿的水溶液為碳酸鉀、 碳酸鈉或氫氧化鈉的水溶液，酸化使用的酸選自硫酸、鹽酸、乙酸或磷酸中的一種。優(yōu)選的 堿為氫氧化鈉的水溶液；氫氧化鈉的水溶液的質(zhì)量百分比濃度優(yōu)選為20~50%，所述的酸 優(yōu)選為鹽酸。對(duì)于2-[4-(2, 2-二氯環(huán)丙基）苯氧基]-2-甲基丙酸（環(huán)丙貝特）的合成， 其中優(yōu)選反應(yīng)步驟（5)和（6)在相同反應(yīng)容器中進(jìn)行，而不分離中間體。步驟（6)中，所述 的堿加入的摩爾量為步驟（5)中加入的4-(2, 2-二氯環(huán)丙基）苯酚的1~4倍。加入的酸 的量可根據(jù)實(shí)際需要調(diào)整。
[0038] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果體現(xiàn)在：
[0039] (1)本發(fā)明在Friedel-Crafts?；磻?yīng)中，采用徑基結(jié)構(gòu)為長(zhǎng)鏈的脂肪酰氯，降 低酰氯的反應(yīng)活性，即使在30~35°C反應(yīng)條件下，產(chǎn)生的鄰位異構(gòu)體的含量也小于0. 2%， 提高了產(chǎn)物的收率和純度，優(yōu)于采用乙酰氯的反應(yīng)（即使控制較低的反應(yīng)溫度，產(chǎn)生的鄰 位異構(gòu)體的含量大于〇. 5% )，同時(shí)采用室溫反應(yīng)條件，降低了生產(chǎn)能耗。
[0040] (2)在Baeyer-ViIliger氧化反應(yīng)過(guò)程中，本發(fā)明用過(guò)氧化脲（UHP)替代雙氧水作 為氧化劑。過(guò)氧化脲，為雙氧水的固態(tài)化形式，可溶于乙醚、乙醇、丙酮、二氯甲烷等有機(jī)溶 劑中，H 2O2含量高，常溫下穩(wěn)定性好，活性氧釋放可控。采用過(guò)氧化脲，并用醋酸替代危險(xiǎn)性 更大的醋酐，因此反應(yīng)條件更加溫和，操作更加可控，克服了雙氧水穩(wěn)定性差和帶來(lái)生產(chǎn)上 的安全隱患的缺點(diǎn)。
[0041] (3)本發(fā)明在反應(yīng)步驟（5)中，用甲苯取代了其它水溶性的溶劑，回收性強(qiáng)，可在 分層提取過(guò)程中