一鍋法合成瑞戈非尼的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種合成瑞戈非尼的方法；尤其涉及一種一鍋法合成瑞戈非尼的方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 瑞戈非尼（regorafenib)是德國Bayer Healthcare公司研發(fā)的新型多激酶抑 制劑類抗癌藥，可抑制促進(jìn)癌細(xì)胞生長的KIT，F(xiàn)GFRl等酶，進(jìn)而起到抑制腫瘤血管生成和 腫瘤細(xì)胞增殖的作用，是第一個(gè)用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌的口服小分子多激酶抑制劑， 主要用于治療轉(zhuǎn)移性的晚期直腸癌。其結(jié)構(gòu)與已上市的另一激酶靶向抑制劑索拉非尼 (sorafenib)類似，但其抑制活性與抑制范圍都比后者要強(qiáng)。
[0003] 瑞戈非尼，化學(xué)名為4_ [4_ ({[4_氯-3-(二氟甲基）苯基]氨基甲酰}氨基）-3-氟 苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，其結(jié)構(gòu)如下：
[0004]
[0005] US2005038080中描述了瑞戈非尼的制備方法，以4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺 為原料，與4-氨基-3-氟苯酚通過取代反應(yīng)得到4-(4-氨基-3-氟苯氧基）-N-甲基吡 啶-2-甲酰胺，所得中間體與4-氯-3-三氟甲基苯異氰酸酯縮合反應(yīng)得到瑞戈非尼，上述 方法中直接以4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺為原料價(jià)格較高，其中間體4-(4-氨基-3-氟 苯氧基）-N-甲基吡啶-2-甲酰胺提純方法繁雜，限制了其工業(yè)化應(yīng)用。
[0006] 2012年劉亞芳等以2-吡啶甲酸為原料通過劍七，醇解，氨解，取代，縮合五步法合 成瑞戈非尼。該方法較US2005038080中所述方法并無太大創(chuàng)新點(diǎn)，且第四步后處理中需用 到柱色譜分離，生產(chǎn)成本高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)，該方法總收率只有38%。
[0007] 綜上所述：探索一條成本低，操作簡便，反應(yīng)條件溫和，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)的瑞 戈非尼合成方法具有重要的意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的是為了改進(jìn)現(xiàn)有技術(shù)的不足而提供的一種經(jīng)濟(jì)的、適合大規(guī)模生產(chǎn) 的一鍋法合成瑞戈非尼的方法。
[0009] 本發(fā)明的技術(shù)方案為：一鍋法合成瑞戈非尼的方法，其反應(yīng)式為：
[0010] Γ?
Γ? -.
[0011] 其具體步驟如下：
[0012] 4-氯-3-三氟甲基異氰酸苯酯和3-氟-4-氨基苯酚加入溶劑后控制溫度縮合反 應(yīng)生成瑞戈非尼中間體1- (4-氯-3-(三氟甲基）苯基）-3- (2-氟-4-羥基苯基）脲，中間 體不經(jīng)分離純化，然后在同一反應(yīng)器中加入堿攪拌，再加入4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺 鹽酸鹽或4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺發(fā)生取代反應(yīng)，最后經(jīng)純化處理，得到瑞戈非尼。
[0013] 優(yōu)選縮合反應(yīng)加入的溶劑為四氫呋喃、二甲基亞楓、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二 甲基乙酰胺、二氧六環(huán)或N，N-二甲基苯甲酰胺。所用溶劑的量均以溶解反應(yīng)物即可。
[0014] 優(yōu)選縮合反應(yīng)的反應(yīng)溫度為-20~20°C，并且更優(yōu)選為-10~10°C ;反應(yīng)時(shí)間為 10min-30min ;反應(yīng)時(shí)間隨溫度的增加而減少。
[0015] 優(yōu)選所述的堿為碳酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫鈉、醇鈉或醇鉀；更優(yōu)選為氫氧化 鉀，甲醇鈉。
[0016] 優(yōu)選加入堿后攪拌時(shí)間為20~30min。
[0017] 上述3-氟-4-氨基苯酚、4-氯-3-三氟甲基異氰酸苯酯、堿、4-氯-N-甲基-2-吡 啶甲酰胺鹽酸鹽或4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺的摩爾比優(yōu)選為1 :(1~1.5) :(3~ 6) : (1~1. 5)。更優(yōu)選3-氟-4-氨基苯酚、4-氯-3-三氟甲基異氰酸苯酯、堿、4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺鹽酸鹽或4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺的摩爾比為I : (I. 1~1. 3): (4 ~5) : (I. 1 ~1. 2) 〇
[0018] 所述的4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺鹽酸鹽或4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺可市 場購買，也可以參照W0200634796合成4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺鹽酸鹽或4-氯-N-甲 基-2-吡啶甲酰胺。
[0019] 優(yōu)選上述的取代反應(yīng)溫度為60~160°C，反應(yīng)時(shí)間為3h~10h。反應(yīng)時(shí)間隨溫度 的增加而減少。
[0020] 有益效果：
[0021 ] 本發(fā)明通過改變投料順序，用4-氯-3-三氟甲基異氰酸苯酯和3-氟-4-氨基苯酚 反應(yīng)，生成瑞戈非尼1-(4-氯_3_ (二氟甲基）苯基）_3_ (2-氟_4_羥基苯基）脈，該步驟 操作簡單，反應(yīng)收率高，所得中間體不經(jīng)純化直接與4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺鹽酸鹽 或4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺在堿性條件下加熱反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液倒入水中， 攪拌，有大量固體析出，所得固體為目標(biāo)產(chǎn)物瑞戈非尼。與現(xiàn)有方法相比，本發(fā)明方法工藝 流程短，操作簡單，原料利用率高，生成成本低，具有更好的生產(chǎn)和實(shí)用價(jià)值。
【附圖說明】
[0022] 圖1為實(shí)施例1所制備的瑞戈非尼的核磁共振氫譜。
【具體實(shí)施方式】
[0023] 實(shí)施例1 :
[0024] 向反應(yīng)器中加入3-氟-4-氨基苯酚（50g，225. 67mmol)，4-氯-3-三氟 甲基異氰酸苯酯（31. 55g，248. 24mmol)及N，N-二甲基甲酰胺。20 °C攪拌反應(yīng) lOmin。反應(yīng)后向反應(yīng)液中加入氫氧化鈉（36. lg，902. 67mmol)，攪拌反應(yīng)30min，加 入4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺（42. 35g，248. 24mmol)，升溫至130 °C反應(yīng)4h，反 應(yīng)結(jié)束后，停止加熱，冷卻至室溫，將反應(yīng)液倒入1000 ml水中，冰浴攪拌30min，有大 量固體生成，抽濾，收集濾餅，烘干后用乙酸乙酯：石油醚重結(jié)晶的類白色固體瑞戈非 尼54. 3g，產(chǎn)率49. 83 %。目標(biāo)產(chǎn)物核磁共振氫譜如圖1所示！1H NMR (400MHz，DMSO) δ ： 9. 52 (s, 1H, NHCO), 8. 79 (d, J = 4. 8Hz, 1H, CH), 8. 74 (d, J=L 4Hz, 1H, NHCO), 8. 53 (d, J =5. 6Hz, 1H, CH), 8. 16 (t, J = 9. 1Hz, 1H, CH), 8. 13 (s, 1H, NH), 7. 67-7. 58 (m, 2H, C H),7. 43(d, J = 2. 5Hz, 1H, CH), 7. 34(dd, J = 11. 6, 2. 6Hz, 1H, CH), 7. 19 (dd, J = 5. 6, 2. 6Hz, 1H, CH), 7. 08 (dd, J = 8. 9, I. 4Hz, 1H, CH), 2. 80 (d, J = 4. 8Hz, 3H, CH3).
[0025] 熔點(diǎn)：209. 3 ~210. 5°C
[0026] 實(shí)施例2 :
[0027] 向反應(yīng)器中加入3-氟-4-氨基苯酚（50g，225. 67mmol)，4-氯-3-三氟甲基異氰 酸苯酯（34. 42g，270. 8mmol)及二甲基亞楓。0°C攪拌反應(yīng)20min。反應(yīng)后向反應(yīng)液中加 入氫氧化鈉（36. lg，902. 67mmol)，攪拌反應(yīng)30min，加入4-氯-N-甲基