二氫異噁唑類化合物及其合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種二氫異噁唑類化合物及其合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 二氫異噁唑類化合物，因其具有較高的生物活性和潛在的生理藥理活性，受到人 們的廣泛關(guān)注。例如，含有二氫異噁唑骨架的藥物被用作一種高效的治療革蘭氏陽性菌所 造成的感染的抗菌藥（見參考文獻(xiàn)：Barbachyn, M. R. et al.J JfetZ泛6??.2003，你， 284)。二氫異噁唑類化合物還是一種有效的抗結(jié)核藥物(見參考文獻(xiàn)：Tangallapally, R. P. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 2乙 6638)。除了在藥物中的應(yīng)用外，二氫異 噁唑類化合物也是一類重要的除草劑。（見參考文獻(xiàn)：S ·庫迪斯；E ·巴奧曼；W ·馮德恩等 2003, CN1402723)。另外，二氫異噁唑類化合物在有機(jī)小分子配體中也有廣泛的應(yīng)用。例如， 具有兩個(gè)二氫異噁唑類骨架的有機(jī)二氮雙齒配體可以用于有機(jī)不對(duì)稱合成中，并在反應(yīng)中 被證明對(duì)反應(yīng)的手性控制有很好的作用。(見參考文獻(xiàn)：Arai，M. A. etal. J 泛￡?. Soc. 2001, 123, 2907) 〇
[0003] 除此以外，二氫異噁唑類化合物還是一類非常有用的有機(jī)合成砌塊，可用于構(gòu) 建結(jié)構(gòu)更加復(fù)雜多變的其他有機(jī)化合物。例如，Curran利用雷尼鎳在醋酸-醋酸鈉緩沖 溶液的幫助下實(shí)現(xiàn)了二氫異噁唑環(huán)的開環(huán)反應(yīng)，得到β-羥基酮類化合物(見參考文獻(xiàn)： Curran, D. P. J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 5826 )〇
[0004] 文獻(xiàn)中報(bào)道過的合成芳基嘧啶鄰位單氰基化合物的方法主要有以下幾種： (一）Sasaki等人利用ω-氯代異亞硝基苯乙酮和丙烯腈在三乙胺和乙醚溶劑中發(fā)生 環(huán)加成反應(yīng)，得到3-芐基-5-氰基二氫異噁唑。但是該方法的原料合成較為復(fù)雜(見參考 文獻(xiàn)：Sasaki, Τ. etal?及/77. CXe?. 5bc. >/?·，1971，《，185-189)。
[0005] (二）Kozikowski等人用硝基化合物在異氰酸醋和三乙胺的幫助下，完成了分子內(nèi) 的環(huán)化反應(yīng)，合成了二氫異噁唑類化合物。但是該方法同樣存在原料合成復(fù)雜等缺點(diǎn)(見參 考文獻(xiàn)：Kozikowski, A. P. ; Steint, P. D. 7； As. CXe?. 5bc. 1982，7似，4023)。
[0006] (三）Itoh等人則用丙酮或苯乙酮作為溶劑在硝酸鈰銨的促進(jìn)下，與烯烴發(fā)生三 組分反應(yīng)，合成了一類乙?；虮郊柞；〈亩洚悋f唑類化合物。但是該方法對(duì)底 物的范圍有較大的限制，且使用了過量的原料造成浪費(fèi)（見參考文獻(xiàn)：Itoh，K. et al. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 7035)〇
[0007] (四）Schmidt等人以取代乙酮類化合物為原料和苯乙炔通過三步合成，一鍋法得 到目標(biāo)產(chǎn)物(見參考文獻(xiàn)：Schmidt, E. Y. etal.Crg. Zeii.2013, 75； 104)。
[0008] 綜上所述，二氫異噁唑類化合物的合成方法有以上幾種，但是這些反應(yīng)的底物都 相對(duì)比較復(fù)雜，往往要通過幾步反應(yīng)得到。并且，這些反應(yīng)往往需要使用強(qiáng)酸或強(qiáng)堿等比較 苛刻的條件。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明的目的之一在于提供一種3-酰基取代的二氫異噁唑化合物。
[0010] 本發(fā)明的目的之二在于提供該化合物的合成方法。
[0011] 為達(dá)到上述目的，本發(fā)明方法采用的反應(yīng)機(jī)理為：
[0012] 根據(jù)上述反應(yīng)機(jī)理，本發(fā)明采用了如下的技術(shù)方案： 一種二氫異噁唑類化合物，其特征在于該化合物的結(jié)構(gòu)式為：
R1 =苯基、甲基苯基、-Ac-Ph, cyclopropyl, -Ts-indolyl;
[0013] 一種制備上述的二氫異噁唑類化合物的方法，其特征在于該方法具有如下步驟： 在惰性氣氛下，將炔烴、烯烴、硝酸銅、烷基腈類化合物按I :(1. 〇~8. 0) :(2. 0~8. 0): (2. 0~10. 0)的摩爾比加入到苯甲腈溶劑中，于60 °C下攪拌反應(yīng)至反應(yīng)原料消失；反應(yīng)結(jié) 束后，用水和飽和食鹽水分別洗滌，用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物，有機(jī)相經(jīng)去除溶劑后得粗產(chǎn)物； 該粗產(chǎn)物經(jīng)分離提純得到二氫異噁唑類化合物；所述的炔烴的結(jié)構(gòu)式為：R^-=-H ;所述 的烯烴的結(jié)構(gòu)式為：
[0014] 上述的烷基腈類化合物是C3~C6的直連或支鏈腈類化合物。
[0015] 本發(fā)明的取代的二氫異噁唑類化合物是一類重要的有機(jī)反應(yīng)中間體，通過不同類 型的有機(jī)化學(xué)反應(yīng)，如開環(huán)反應(yīng)、加成反應(yīng)、取代反應(yīng)等，可方便、快捷地合成出一系列的芳 二氫異噁唑類衍生物，有關(guān)反應(yīng)舉例如下：該類化合物的脫保護(hù)后的取代產(chǎn)物是一類具有 抗毒蕈堿活性的藥物(見參考文獻(xiàn)：De Amici, M·，Conti, P·，Vistoli, G·，Carrea, G. , Ottolina, G. , De Micheli, C. , Med. Chem. Res. 2001, 10, 615) ；Boehringer Ingelheim公司開發(fā)的GPR119拮抗劑也包含該類化合物的脫保護(hù)后取代的含有二氫異 P惡挫環(huán)的[5,6]螺環(huán)骨架（見參考文獻(xiàn)：Wellenzohn, B., Lessel, U., Beller, A., Isambert, T., Hoenke, C., Nosse, B., J. Med. Chem. 2012, 55, 11031)〇
[0016] 本發(fā)明方法原料簡(jiǎn)單易得，并采用硝酸銅作為氮源和氧源，在銅的促進(jìn)下有最好 的反應(yīng)活性。反應(yīng)使用了常規(guī)的反應(yīng)溶劑，操作簡(jiǎn)單，條件溫和，反應(yīng)環(huán)保，產(chǎn)率中等到優(yōu) 秀，在工業(yè)生產(chǎn)中有很好的發(fā)展前景。
【具體實(shí)施方式】
[0017] 實(shí)施例一 ：3-苯甲?；?4, 5-二氫異噁唑基-5-羧酸丁酯 3-苯甲?；?4, 5-二氫異噁唑基-5-羧酸丁酯采用下述步驟：①在1000毫升反應(yīng)釜 中加入15. 3克苯乙炔，28. 9克丙烯酸正丁酯，72. 5克硝酸銅，25. 0克丙腈添加物，750毫升 苯甲腈，加熱至60 °C。用薄層層析方法跟蹤反應(yīng)，至反應(yīng)原料消失；②反應(yīng)結(jié)束后，向體系 中加水淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物，有機(jī)相經(jīng)飽和食鹽水洗滌，干燥后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀去 掉溶劑，得粗產(chǎn)物；③粗產(chǎn)物用柱層析(石油醚：乙酸乙酯=30 : 1)純化，得到34. 45克 3-苯甲?；?4, 5-二氫異噁唑基-5-羧酸丁酯，產(chǎn)率為83%。
[0018] -11744, 1655, 1582, 1261, 1205, 704. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): J 8.21 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7. 5 Hz, 2H),5. 19 (dd, J = 11.5, 8.0 Hz, 1H), 4. 23 (t, J = 6. 5 Hz, 2H), 3.70-3.59 (m, 2H), 1.71-1.65 (m, 2H), 1.44-1.36 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7. 5 Hz, 3H). 13C 匪R (CDCl3, 125 MHz) : ^185.6, 169.3, 157.0, 135.6, 134.1, 130.5, 128.6, 79.2, 66.2, 8.6, 30.6, 19.1, 13.8. LC-MS (MALDI/DHB) m/z: 298 [M+Na]. HRMS (MALDI/DHB) m/z:calcd for C15H17NO4Na [M+Na] 298.1050, found 298.1050. 實(shí)施例二：3- (4-甲基-苯甲?；?4, 5-二氫異噁唑基-5-羧酸丁酯 3- (4-甲基-苯甲?；?4, 5-二氫異噁唑基-5-羧酸丁酯采用下述步驟：①在1000 毫升反應(yīng)釜中加入17. 4克4-甲基苯乙炔，28. 9克丙烯酸正丁酯，72. 5克硝酸銅，25. 0克正 己腈添加物，500毫升苯甲腈，加熱至60 °C。用薄層層析方法跟蹤反應(yīng)，至反應(yīng)原料消失； ②反應(yīng)結(jié)束后，向體系中加水淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物，有機(jī)相經(jīng)飽和食鹽水洗滌， 干燥后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀去掉溶劑，得粗產(chǎn)物；③粗產(chǎn)物用柱層析(石油醚：乙酸乙酯=30 : 1)純化，得到32. 00克3- (4-甲基-苯甲?；?-4, 5-二氫異噁唑基-5-羧酸丁酯，產(chǎn)率為 74% 〇
[0019] -11744, 1651, 1604, 1261, 1202, 900, 740. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): J 8.12 (d, /= 8.5 Hz, 2H), 7.26 (d, /= 8.5 Hz, 2H), 5.16 (dd, /=11.5, 7.5 Hz, 1H), 4.21 (t, /=6.7 Hz, 2H), 3.69-3.57 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.69-1.64 (m, 2H), 1.43-1.35 (m, 2H), 0.93 (t, / = 7. 5 Hz, 3H). 13C 匪R (CDCl3, 125 MHz) : ^185.1, 169.4, 157.0, 145.1, 133.0, 130.6, 129.3, 79.0, 66.1, 38.8, 30.6, 21.9, 19.1, 13.8. EI-MS m/z (%):289 (3) [M+], 119 (100), 91 (33), 57 (18). HRMS (ESI) m/z:calcd for C16H20NO4 [M+H] 290.1387, found 290.1384. 實(shí)施例三：3- (4-乙?；郊柞；?4, 5-二氫異噁唑基-5-羧酸丁酯 3- (4-乙?；郊柞；?4, 5-二氫異噁唑基-5-羧酸丁酯采用下述步驟：①在1000 毫升反應(yīng)釜中加入21. 7克4-乙炔基苯乙酮，346. 8克丙烯酸正丁酯，145. 0克硝酸銅，25. 0 克2-己腈添加物，750毫升苯甲腈，加熱至60 °C。用薄層層析方法跟蹤反應(yīng)，至反應(yīng)原料 消失；②反應(yīng)結(jié)束后，向體系中加水淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物，有機(jī)相經(jīng)飽和食鹽水 洗滌，干燥后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀去掉溶劑，得粗產(chǎn)物；③粗產(chǎn)物用柱層析(石油醚：乙酸乙酯= 5 : 1)純化，得到33. 65克3- (4-乙?；郊柞；?-4, 5-二氫異噁唑基-5-羧酸丁酯，產(chǎn) 率為71%。
[0020] -11742, 1688, 1656, 1582, 1259, 1204, 904, 858. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) : J 8. 28 (d, /= 8. 5 Hz, 2H)，8. 02 (d, /= 8. 5 Hz, 2H), 5.21 (dd, /=11.5, 8.5 Hz, 1H), 4.23 (t, /=7.0 Hz, 2H), 3.69-3.59 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.70-1.65 (m, 2H), 1.44-1.36 (m, 2H), 0.94 (t, / = 7.0 Hz, 3H). 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) : ^ 197.6, 185.0, 169.1, 157.0, 140.6, 138.7, 130.7, 128.3, 79.4, 62.3, 38.2, 30.6, 27.0, 19.1, 13.8. EI-MS m/z (%): 317 (I) [M+], 147 (!00)〇
[0021] calcd for C17H20NO5 [M+H] 318. 1336, found 318. 1328. 實(shí)施例四：3