一類含苯基脒結(jié)構(gòu)的鹵代苯基噻唑羧酸酰胺類化合物、其制備方法及用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及2型糖尿病的治療的藥物領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明涉及對(duì)2型糖尿病 有治療作用的一類含脒結(jié)構(gòu)的鹵代苯基噻唑羧酸酰胺類非糖苷類SGLT2/SGLT1雙靶點(diǎn)抑 制劑、其制備方法、以及在醫(yī)藥上的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 糖尿病是一種以高血糖為特征的代謝性疾病。高血糖則是由于胰島素分泌缺陷或 其生物作用受損，或兩者兼有引起。糖尿病時(shí)長期存在的高血糖，導(dǎo)致各種組織，特別是眼、 腎、心臟、血管、神經(jīng)的慢性損害、功能障礙。目前尚無根治糖尿病的方法，但通過多種治療 手段可以對(duì)糖尿病進(jìn)程進(jìn)行適當(dāng)控制。主要包括幾個(gè)方面：糖尿病患者的教育，自我監(jiān)測血 糖，飲食治療，運(yùn)動(dòng)治療和藥物治療?？诜笛撬幬镉珊芏喾N，如磺酰脲類、雙胍類、噻唑 烷二酮類、糖苷酶抑制劑類，等等，但是這些藥物普遍具有各種不同的副作用，如肝臟毒性、 低血糖、腹脹、心臟病風(fēng)險(xiǎn)，等等。因此全新作用靶點(diǎn)的藥物在臨床上是迫切需求的。
[0003] 鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體（sodium-glucose linked transporter, SGLT)是一種葡 萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，有兩種亞型即SGLTl和SGLT2,兩者在腎臟近曲小管中均有分布，對(duì)腎臟中 葡萄糖重吸收的貢獻(xiàn)分別為10%和90%，除此之外SGLTl也分布在腸道中，與GLUT -起 負(fù)責(zé)腸道中葡萄糖的吸收。抑制SGLT2能使腎小管中的葡萄糖不能順利重吸收進(jìn)入血液 而隨尿液排出，從而降低血糖濃度，目前上市的SGLT2抑制劑有多個(gè)，如dapagliflozin、 canagliflozin 和 empagliflozin 等。
[0004] 這些上市的抑制劑均是選擇性的SGLT2抑制劑，對(duì)SGLTl抑制作用很弱。在SGLT2 抑制劑研發(fā)的初期，SGLT2/SGLT1的選擇性曾經(jīng)被認(rèn)為是很重要的指標(biāo)，因?yàn)橐种芐GLTl 在理論上可能引起腸胃道副反應(yīng)。但是近幾年的研宄表明，這種理論上的擔(dān)心是沒有必 要的，且已經(jīng)被LX4211的臨床試驗(yàn)所證實(shí)（Zambrowicz B，et al. Effects of LX4211, a dual sodium-dependent glucose cotransporters I and 2 inhibitor, on postprandial glucose, insulin, glucagon-like peptide I, and peptide tyrosine in a dose-timing study in healthy subjects, Clin Ther·，2013, 35 (8) ,1162-1173. e8)。由于 SGLT2/SGLT1 抑制劑能夠在抑制SGLT2的基礎(chǔ)上進(jìn)一步抑制SGLT1，而這種抑制能夠增加腎臟中尿糖的 排出并減少腸道中葡萄糖的吸收，因此這類抑制劑被認(rèn)為是一種全新的控制血糖的選擇。
[0005] 本發(fā)明公開了一類含苯基脒結(jié)構(gòu)的鹵代苯基噻唑羧酸酰胺類非糖苷類SGLT2/ SGLTl雙靶點(diǎn)抑制劑，這些化合物可用于制備治療2型糖尿病的藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種具有良好的SGLT2/SGLT1雙靶點(diǎn)抑制活性，具有通 式I的一類非糖苷類化合物。
[0007] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供制備具有通式I的化合物的方法。
[0008] 本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供含有通式I的化合物在治療2型糖尿病方面的應(yīng)用。
[0009] 現(xiàn)結(jié)合本發(fā)明的目的對(duì)本
【發(fā)明內(nèi)容】
進(jìn)行具體描述。
[0010] 本發(fā)明具有通式I的化合物具有下述結(jié)構(gòu)式：
[0011]
[0012] 其中，R1選自鹵素取代基。
[0013] 優(yōu)選通式I的化合物具有以下結(jié)構(gòu)，
[0014]
[0015] 本發(fā)明所述通式I化合物通過以下路線合成：
[0016]
[0017] 化合物II在甲醇存在下用HCl氣體處理，得到化合物III ;化合物III在堿存在 下與胺IV反應(yīng)，得到含脒結(jié)構(gòu)的化合物V ;化合物V與化合物VI反應(yīng)，得到化合物VII ;化 合物VII在DCC存在下與化合物VIII縮合，得到化合物I，其中R1的定義如前所述。
[0018] 本發(fā)明所述通式I化合物具有SGLT2/SGLT1的雙重抑制作用，可作為有效成分用 于制備2型糖尿病的治療藥物。本發(fā)明所述通式I化合物的活性是通過受體結(jié)合試驗(yàn)來驗(yàn) 證的。
[0019] 本發(fā)明的通式I化合物在相當(dāng)寬的劑量范圍內(nèi)是有效的。例如每天服用的劑量約 在Img-1000 mg/人范圍內(nèi)，分為一次或數(shù)次給藥。實(shí)際服用本發(fā)明通式I化合物的劑量可 由醫(yī)生根據(jù)有關(guān)的情況來決定。
【具體實(shí)施方式】
[0020] 下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說明。需要說明的是，下述實(shí)施例僅是用于 說明，而并非用于限制本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的教導(dǎo)所做出的各種變化均應(yīng) 在本申請(qǐng)權(quán)利要求所要求的保護(hù)范圍之內(nèi)。
[0021] 實(shí)施例1化合物I-I的合成
[0022]
[0023] Α·化合物III的合成
[0024] 7. 55g(IOOmmol)化合物II溶于IOOmL無水甲醇中，冰水浴冷卻下慢慢通入干燥的 HCl氣體，至溶液基本飽和，而后室溫下過夜攪拌。抽濾收集固體，室溫下真空干燥，得到白 色固體，即為化合物III。
[0025] B.化合物V-I的合成
[0026] 12. 96g(90mmol)化合物 III 和 8. 37g(90mmol)IV-l 溶于 IOOmL干燥的 DMF 中，室溫 下攪拌，加入12. 14g(120mm〇l)三乙胺，而后升溫至80°C反應(yīng)，直到TLC檢查反應(yīng)完成（通 常3小時(shí)）。反應(yīng)完成后，反應(yīng)混合物稍冷后傾倒到300mL冰水中，攪拌，使用IOOmLX 3的 CH2Cl2萃取，合并萃取相，無水硫酸鈉干燥。抽濾除去干燥劑，濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸干，得 到的殘余物使用柱層析純化，得到化合物V-1，黃白色固體，ESI-MS，m/z = 169([M+H]+)。
[0027] C.化合物VII-I的合成
[0028] 10. 08g (60_〇1)化合物 V-I 和 6. 13g (60_〇1)化合物 VI 溶于 50mL 干燥的 THF 中， 室溫下攪拌，直到TLC檢測反應(yīng)完成（通常一周）。反應(yīng)完成后，反應(yīng)混合物傾倒到200mL 冰水中，攪拌，使用50mLX3的CH2Cl2萃取，合并萃取相，無水硫酸鈉干燥。抽濾除去干燥 劑，濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸干，得到的殘余物使用柱層析純化，得到化合物VII-1，白色固 體，ESI-MS，m/z = 235([M+H]+)。
[0029] D.化合物I-I的合成
[0030] 7. 02g(30mmol)化合物 VII-I 和 6. 69g(30mmol)VIII-l 溶于 IOOmL 干燥的 THF 中， 室溫下攪拌，而后加入6. 81g(33mmol)N，N'-二環(huán)己基碳化二亞胺（DCC)和LOOg 4-二甲 氨基吡啶（DMP)，而后室溫下攪拌過夜。反應(yīng)完成后，往反應(yīng)混合物中加入IOOmL甲基叔丁 基醚，再攪拌1小時(shí)，抽濾，濾液傾倒入500mL冰水中，攪拌，使用IOOmLX 3的CH2Cl2萃取， 合并萃取相，無水硫酸鈉干燥。抽濾除去干燥劑，濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸干，得到的殘余物 使用柱層析純化，得到化合物1-1，白色固體，ESI-MS，m/z = 440([M+H]+)。
[0031] 實(shí)施例2化合物1-2的合成
[0032]
[0033] Α·化合物III的合成
[0034] 7. 55g(IOOmmol)化合物II溶于IOOmL無水甲醇中，冰水浴冷卻下慢慢通入干燥的 HCl氣