制備達沙替尼的方法和中間體的制作方法
【專利說明】制備達沙替尼的方法和中間體
[0001] 本發(fā)明涉及合成達沙替尼的方法和用于其制備的中間體。
[0002] 達沙替尼屬于一類新的靶向抗腫瘤藥物、腫瘤生長的抑制劑；特別地，它是 BRC-ABL和另外四種致癌激酶的酪氨酸激酶活性的抑制劑，其主要用于慢性髓性白血病 (CML)治療。
[0003] 慢性髓性白血病（CML)是骨髓增殖疾病，由多能性造血干細胞的異常生長（即仍 可增殖和分化）導致；這些細胞，如形容詞"骨髓內(nèi)產(chǎn)生的"所表示，首先屬于導致粒細胞 (一類白細胞）形成的系列細胞，但是它也可與其他細胞系列相關(guān)。未治療的該疾病有三個 階段：初始期或慢性期（通常具有慢過程，其長度從診斷時起為3到5年）；加速期（在大 約2/3患者中觀察到，長度為2-15個月）；芽殖期（與3-6個月的平均存活期相關(guān)，其不可 避免的導致死亡）。在大多數(shù)患者中，CML似乎由染色體9和22的DNA片段的相互易位導 致，同時形成所謂的賓夕法尼亞染色體（Ph)，對應于染色體22 (在其中，融合BCR-ABL基因 形成，并編碼使原始細胞（blastor) "永生"的蛋白質(zhì)）。
[0004] 達沙替尼通過與ATP競爭靶標蛋白質(zhì)（其催化活性被抑制）的酪氨酸激酶部分上 的結(jié)合部位，帶有隨后的信號翻譯的阻斷，來抑制BCR-ABL的活性，從而控制白血病細胞的 增殖。達沙替尼主要用于對伊馬替尼治療不再響應的患者的治療。
[0005] 達沙替尼為式I的化合物，
[0006]
[0007] 化學上稱為N- (2-氯-6-甲基苯基）-2- [6- [4- (2-羥基乙基）哌嗪-1-基]-2-甲 基嘧啶-4-基氨基]噻唑-5-甲酰胺，如wo 00/62778中所述，并以Sprycel?的名稱銷售。
[0008] 制備達沙替尼的一些方法在現(xiàn)有技術(shù)中是已知的。
[0009] WO 00/62778公開了如以下路線1中報告的合成達沙替尼的方法。
[0010]
[0011] EP I 711 481公開了如以下路線2中報告的合成達沙替尼的方法。
[0012]
[0013] US 2007/219370公開了如以下路線3中報告的合成達沙替尼的方法。
[0014]
[0015] US 7, 652, 146公開了如以下路線4中報告的合成達沙替尼的方法。
[0016]
[0017] 本領域已知的方法涉及不易操作的試劑和具有高的環(huán)境影響；另外，現(xiàn)有技術(shù)中 所述的大部分方法包括會聚或環(huán)化反應，其通常導致產(chǎn)率減少。
[0018] 那么，存在對于以下的需要：制備達沙替尼的新方法，其使用具有低的環(huán)境影響的 簡單反應，且其允許使用容易在市場上找到的廉價試劑。
[0019] 因此，本發(fā)明的目標為使用廉價和具有低環(huán)境影響的容易在市場上找到的試劑的 達沙替尼制備的方法。
[0020] 本發(fā)明目標的達沙替尼的合成方法包括：
[0021] a)在非質(zhì)子極性溶劑中，在堿的存在下，式X的化合物
[0022]
[0023] 與式IX的化合物反應，
[0024]
[0025] 以產(chǎn)生VIII的化合物
[0026]
[0027] b)對于式VIII的化合物進行保護反成，以產(chǎn)生式VII的化合物，
[0028]
[0029] 其中PG為胺保護基團；
[0030] c)對于式VII的化合物進行水解反應，以產(chǎn)生式VI的化合物
[0031]
[0032] d)式VI的化合物與式V的化合物反應，
[0033]
[0034] 以產(chǎn)生式IV的化合物
[0035]
[0036] e)在堿的存在下，在合適的溶劑中，式IV的化合物與式III的化合物進行偶聯(lián)反 應，
[0037]
[0038] 以產(chǎn)生式II的化合物
[0039]
[0040] 且所述式II的化合物同時進行脫保護，以產(chǎn)生式I的達沙替尼或其鹽。
[0041] 在本發(fā)明目標方法的步驟a)中，非質(zhì)子極性溶劑優(yōu)選選自N-甲基吡咯烷酮、二甲 基乙酰胺、二甲基甲酰胺、四氫呋喃、甲基-四氫呋喃或其混合物。優(yōu)選使用二甲基乙酰胺。
[0042] 在本發(fā)明目標方法的步驟a)中，鹽優(yōu)選選自氫化鈉，氫化鉀，氫化鋰；優(yōu)選使用氫 化鈉。
[0043] 在本發(fā)明目標方法的步驟b)中，PG優(yōu)選選自叔-丁氧基羰基（BOC)、甲氧基甲基 (MOM)、三氟乙?；?、乙?；⑷交谆ㄈ郊谆?；更優(yōu)選使用叔-丁氧基羰基。
[0044] 在堿的存在下、在合適的極性或非極性溶劑或其混合物中，通過與合適的試劑，例 如二碳酸二叔丁酯、三苯基甲基氯、乙酰氯、乙酸酐等的反應進行保護基團的引入。所使用 的堿優(yōu)選選自N，N-二甲基氨基吡啶（DMAP)、1，5, 7-三氮雜二環(huán)[4. 4. 0]癸-5-烯（TBD)、 1，4-二氮雜二環(huán)[2. 2. 2]辛烷（DABCO)、1，5-二氮雜二環(huán)[5. 4. 0] ^^一 -5-烯（DBU)。仍 然更優(yōu)選地，堿為N，N-二甲基氨基吡啶（DMAP)。極性溶劑優(yōu)選選自四氫呋喃、甲基-四氫 呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜或其混合物，而非 極性溶劑優(yōu)選選自甲苯、二甲苯或其混合物。四氫呋喃為優(yōu)選使用的溶劑。
[0045] 在本發(fā)明目標方法的步驟c)中，在堿、優(yōu)選選自氫氧化鋰、氫氧化鈉和碳酸鈉的 無機堿、仍然更優(yōu)選氫氧化鋰的存在下，在優(yōu)選選自四氫呋喃、二甲基亞砜、N-甲基吡咯烷 酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺的極性非質(zhì)子溶劑、仍然更優(yōu)選四氫呋喃中進行水解。
[0046] 本發(fā)明目標方法的步驟d)通過式VIa的中間體進行
[0047]
[0048] 其中PG為胺保護基團，并具有以上所述的含義；
[0049] 通過以下的反應實現(xiàn)：式VI的化合物與有機叔胺（優(yōu)選選自三乙胺（TEA)、吡啶、 N，N-二甲基氨基吡啶（DMAP)、N，N-二異丙基乙胺（DIPEA)，仍然更優(yōu)選三乙胺）反應，隨后 與氯化劑（優(yōu)選選自草酰氯和亞硫酰氯）反應，所述反應在非極性溶劑（優(yōu)選選自二氯甲 烷，二甲苯或其混合物；仍然更優(yōu)選使用在二氯甲烷中的亞硫酰氯。式VIa的化合物沒有被 分離，在隨后的步驟e)中直接使用。
[0050] 式VIa的化合物和式V的化合物之間的反應在優(yōu)選選自二氯甲燒，二甲苯或其混 合物的非極性溶劑中進行；仍然更優(yōu)選使用二氯甲烷。
[0051] 本發(fā)明目標方法的步驟e)在堿（優(yōu)選選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀， 仍然更優(yōu)選碳酸鈉）的存在下進行。溶劑為非質(zhì)子極性溶劑（優(yōu)選選自四氫呋喃、二甲基 亞砜、N-甲基吡咯烷酮，二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺，仍然更優(yōu)選二甲基亞砜）。
[0052] 在這些條件下，也實現(xiàn)對于式II的化合物同時進行脫保護，所述式II的化合物在 本發(fā)明目標方法中未被分離。
[0053] 式VII、VI、Via、IV和II的化合物為用于達沙替尼合成的新中間體，并因此為本 發(fā)明的另外目標。
[0054] 在優(yōu)選的實際的實施方案中，本發(fā)明目標的達沙替尼的合成方法包括：
[0055] a)在非質(zhì)子極性溶劑中和在堿的存在下，式X的化合物
[0056]
[0057] 與式IX的化合物反應，
[0058]
[0059] 以產(chǎn)生式VIII的化合物；
[0060]
[0061] b)對于式VIII的化合物進行保護反應，以產(chǎn)生式VII的化合物
[0062]
[0063] 其中PG為叔-丁氧基羰基；
[0064] c)對于式VII的化合物進行水解反應，以產(chǎn)生式VI的化合物
[0065]
[0066] 其中PG為叔-丁氧基羰基；
[0067] d)式VI的化合物與式V的化合物反應，
[0068]
[0069] 以產(chǎn)生式IV的化合物
[0070]
[0071] 其中PG為叔-丁氧基羰基；
[0072] e)在堿的存在下、在合適的溶劑中，式IV的化合物與式III的化合物進行偶聯(lián)反 應，
[0073]
[0074] 以產(chǎn)生式II的化合物
[0075]
[0076] 其中PG為叔-丁氧基羰基；
[0077] 且所述式II的化合物同時進行脫保護，以產(chǎn)生式I的達沙替尼或其鹽。
[0078] 在本發(fā)明目標方法的步驟a)中，非質(zhì)子極性溶劑優(yōu)選選自N-甲基吡咯烷酮、二甲 基乙酰胺、二甲基甲酰胺、四氫呋喃、甲基-四氫呋喃或其混合物。優(yōu)選使用二甲基乙酰胺。
[0079] 在本發(fā)明目標方法的步驟a)中，堿優(yōu)選選自氫化鈉、氫化鉀、氫化鋰；優(yōu)選使用氫 化鈉。
[0080] 在堿的存在下，在合適的極性或非極性溶劑或其混合物中，通過與合適的試劑 例如二碳酸二叔丁酯的反應，進行叔-丁氧基羰基保護基團的引入。使用的堿優(yōu)選選自 N，N-二甲基氨基吡啶（DMAP)U, 5, 7-三氮雜二環(huán)[4. 4.0]癸-5-烯（TBD)U, 4-二氮雜二 環(huán)[2. 2. 2]辛烷（DABCO)、1，5-二氮雜二環(huán)[5. 4. 0] ^_5_烯（DBU)。仍然更優(yōu)選地，堿 為N, N-二甲基氨基吡啶（DMAP)。極性溶劑優(yōu)選選自四氫呋喃、甲基-四氫呋喃、乙腈、二甲 基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜或其混合物，而非極性溶劑優(yōu)選選 自甲苯、二甲苯或其混合物。四氫呋喃為優(yōu)選使用的溶劑。
[0081] 在本發(fā)明目標方法的步驟c)中，在堿、優(yōu)選選自氫氧化鋰、氫氧化鈉和碳酸鈉的 無機堿、仍然更優(yōu)選氫氧化鋰的存在下，在極性非質(zhì)子溶劑（優(yōu)選選自四氫呋喃、二甲基亞 砜、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙?；匀桓鼉?yōu)選四氫呋喃）中，進行水解。
[0082] 本發(fā)明目標方法的步驟d)通過VIa的中間體進行
[0083]
[0084] 其中PG為叔--」氧_琛·;
[0085] 通過以下的反應實現(xiàn)：式VI的化合物與有機叔胺（優(yōu)選選自三乙胺（TEA)、吡啶、 N，N-二甲基氨基吡啶（DMAP)、N，N-二異丙基乙胺（DIPEA)，仍然更優(yōu)選三乙胺）反應，隨后 與氯化劑（優(yōu)選選自草酰氯和亞硫酰氯）反應，所述反應在優(yōu)選選自二氯甲烷、二甲苯或其 混合物的非極性溶劑中，仍然更優(yōu)選使用在二氯甲烷中的亞硫酰氯?；衔颲Ia沒有被分 離，但是在隨后步驟e)中直接使用。
[0086] 式VIa的化合物與式V的化合物的反應在優(yōu)選選自二氯甲烷、二甲苯或其混合物 的非極性溶劑中進行；仍然更優(yōu)選使用二氯甲烷。
[0087] 本發(fā)明目標方法的步驟e)在堿（優(yōu)選選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀， 仍然更優(yōu)選碳酸鈉）的存在下進行。溶劑為非質(zhì)子極性溶劑（優(yōu)選選自四氫呋喃、二甲基 亞砜、N-甲基吡咯烷酮、二甲