一種頭孢唑林酸的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種頭孢唑林酸的合成方法，屬于化學(xué)藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。 技術(shù)背景
[0002] 頭孢唑林（cefazolin)又稱頭孢菌素 V或先鋒霉素 V號(hào)，是由日本藤澤藥廠開發(fā) 的第一代半合成頭孢類抗生素。日本于1971年投產(chǎn)，我國國內(nèi)于70年代后期試制成功， 1985年正式生產(chǎn)。
[0003] 目前頭孢唑林酸的主要合成方法有：
[0004] -、以7-氨基頭孢烷酸為原料先與噻二唑合成中間體并將中間體結(jié)晶后再與四 氮唑乙酸合成頭孢唑啉酸；如中國專利文獻(xiàn)CN102617607A(申請(qǐng)?zhí)?01210093006. 9)公開 了一種制備頭孢唑林化合物的方法，該方法需要在溶劑中7-氨基頭孢烷酸與噻二唑合成 頭孢唑林酸中間體，并且結(jié)晶，導(dǎo)致工藝步驟長，使用溶媒多，產(chǎn)品收率低。
[0005] 二、以GCLE為原料，接上噻二唑后，用酶法除去GCLE的7位保護(hù)基，除去羧酸保護(hù) 基，再與四氮唑乙酸反應(yīng)；如中國專利文獻(xiàn)CN1178220A(申請(qǐng)?zhí)?6117398. X)公開了制備頭 孢唑林的方法，該方法步驟長，需要脫去兩個(gè)保護(hù)基使用溶媒多，產(chǎn)品轉(zhuǎn)化率低。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種頭孢唑林酸的合成方法。該方法通過7-氨 基頭孢烷酸先與四氮唑乙酸的酸酐或酰氯進(jìn)行?；磻?yīng)，再與甲基巰基噻二唑在水環(huán)境中 合成。該方法為一鍋法工藝，不需要將7-氨基頭孢烷酸先與四氮唑乙酸的酸酐或酰氯進(jìn) 行?；磻?yīng)得到的中間體進(jìn)行結(jié)晶、洗滌和干燥，其工藝簡單，環(huán)境污染小，使用溶劑少，產(chǎn) 品收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。并且?；磻?yīng)后產(chǎn)物與甲基巰基噻二唑在水中合成，不使用溶 劑，產(chǎn)品轉(zhuǎn)化率高。
[0007] 術(shù)語說明：
[0008] 7-氨基頭孢烷酸，化學(xué)命名為：3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮雜雙 環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲酸，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：
[0009]
[0010] 頭孢唑林酸，化學(xué)命名為（6R，7R)-3-[[(5-甲基-1，3,4-噻二唑-2-基）硫] 甲基]-7_[(1H-四唑-1-基）乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4. 2. 0] 辛-2-烯-2-甲酸，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：
[0011]
[0012] 四氮唑乙酸，化學(xué)命名為IH-四氮唑-1-乙酸，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：
[0013]
[0014] 甲基巰基噻二唑，化學(xué)命名為2-甲基-5-巰基-1，3,4噻二唑，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：
[0015]
[0016] 本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
[0017] -種頭孢唑林酸的合成方法，包括如下步驟：
[0018] (1)以二氯甲烷為溶劑，在有機(jī)堿存在的條件下溶解7-氨基頭孢烷酸，二氯甲 烷與7-氨基頭孢烷酸的重量比為（2~100) :1，有機(jī)堿與7-氨基頭孢烷酸的摩爾比為 (0. 8~2) : 1，制得7-氨基頭孢烷酸溶解液；
[0019] (2)以二氯甲烷為溶劑，將四氮唑乙酸與三乙胺形成的銨鹽，與氯化試劑反應(yīng)合成 酸酐或酰氯；二氯甲烷與步驟（1)中的7-氨基頭孢烷酸的重量比為（2~100) :1，四氮唑 乙酸與步驟（1)中的7-氨基頭孢烷酸的摩爾比為（1~2) :1，三乙胺與四氮唑乙酸的摩爾 比為（1~2) :1，氯化試劑與四氮唑乙酸的摩爾比為（1~2) :1 ;
[0020] 所述的氯化試劑選自特戊酰氯、三氯氧磷、氯化亞砜或草酰氯之一；
[0021] (3)將步驟（1)制得的7-氨基頭孢烷酸溶解液與步驟（2)制備的酸酐或酰氯 在-60~10°C的條件下進(jìn)行酰化反應(yīng)30min~120min，然后加入水進(jìn)行萃取，水與步驟（1) 中7-氨基頭孢烷酸的重量比為（2~100) :1，制得萃取液；
[0022] (4)向步驟⑶制得的萃取液中加入甲基巰基四氮唑和堿，在50~90°C的條件下 進(jìn)行反應(yīng)，所述甲基巰基四氮唑與步驟（1)中的7-氨基頭孢烷酸的摩爾比為（0.8~2): 1，堿與步驟（1)中的7-氨基頭孢烷酸的摩爾比為（0. 2~2) :1，經(jīng)酸化結(jié)晶，制得頭孢唑 林酸。
[0023] 根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，所述步驟（1)中的有機(jī)堿選自四甲基胍、三乙胺或二乙胺。
[0024] 根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，所述步驟（1)中的溶解溫度為-40~KTC ;進(jìn)一步優(yōu)選的，所 述步驟（1)中的溶解溫度為-20~-KTC。
[0025] 根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，所述步驟（1)中二氯甲烷與7-氨基頭孢烷酸的重量比為 (4 ~10) :1〇
[0026] 根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，所述步驟（1)中有機(jī)堿與7-氨基頭孢烷酸的摩爾比為（1~ 1. 4) :1〇
[0027] 根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，所述步驟（2)中合成反應(yīng)的溫度為-50~-KTC，反應(yīng)時(shí)間為 30min ~120min〇
[0028] 根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，所述步驟（2)中二氯甲烷與7-氨基頭孢烷酸的重量比為 (4~10) :1 ;四氮唑乙酸與7-氨基頭孢烷酸的摩爾比為（1~1.4) :1 ;三乙胺與四氮唑乙 酸的摩爾比為（1~1. 4) :1 ;氯化試劑與四氮唑乙酸的摩爾比為（1~1. 4) :1。
[0029] 根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，所述步驟（3)中?；磻?yīng)溫度為-40~-KTC ;水與7-氨基 頭孢烷酸的重量比為（4~10) :1。
[0030] 根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，所述步驟（4)中反應(yīng)溫度為65~80°C ;甲基巰基四氮唑與 7_氨基頭孢燒酸的摩爾比為（1~1.4) :1;堿與7-氨基頭孢燒酸的摩爾比為（0.5~1.2): 1〇
[0031] 根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，所述步驟（4)中的堿選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、三乙胺、二乙胺 或氫氧化鈉。
[0032] 根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，所述步驟（4)中的結(jié)晶，條件如下：將反應(yīng)得到的料液緩慢加 入鹽酸調(diào)pH至I. 0~2. 0進(jìn)行酸化，析晶，制得頭孢唑林酸。
[0033] 本發(fā)明所述方法的合成工藝路線如下：
[0034]
[0035] 有益效果
[0036] 1、本發(fā)明所述的合成方法，頭孢唑林酸為一步法合成，操作簡單，反應(yīng)步驟少，與 現(xiàn)有技術(shù)相比可節(jié)約工時(shí)2~3天；
[0037] 2、本發(fā)明所述的合成方法，無需將7-氨基頭孢烷酸與四氮唑乙酸形成的中間體 化合物進(jìn)行提純和干燥，無需洗滌溶媒，節(jié)省大量的溶劑，有利于環(huán)保，減少了工序，降低了 生產(chǎn)成本及環(huán)保支出；
[0038] 3、本發(fā)明所述的合成方法，7-氨基頭孢烷酸與四氮唑乙酸形成的中間體化合物與 3位側(cè)鏈在水環(huán)境中合成無需溶劑，節(jié)省溶劑，有利于環(huán)保。
[0039] 4、本發(fā)明所述的合成方法，頭孢唑林酸轉(zhuǎn)化率高，摩爾轉(zhuǎn)化率可達(dá)到95%。 具體實(shí)施方案
[0040] 下面通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案做進(jìn)一步說明，但所提供的實(shí)施例不應(yīng)該被 理解為對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍構(gòu)成限制。
[0041] 各個(gè)實(shí)施例的合成路線如前所述，所述化合物的編號(hào)也與前述合成路線中的相 同。
[0042] 實(shí)施例1頭孢唑林酸的制備
[0043] 一種頭孢唑林酸的合成方法，包括如下步驟：
[0044] (1)在反應(yīng)瓶中投入二氯甲烷150g，7-氨基頭孢烷酸40.0g(0. 147mol)，降溫 至-10~-20°c，緩慢加入四甲基胍18. 6g(0. 162mol)，料液澄清，制得7-氨基頭孢烷酸溶 解液，在-20~_30°C儲(chǔ)存?zhèn)溆茫?br>[0045] (2)在反應(yīng)瓶中投入二氯甲烷150g，四氮唑乙酸20. 7g (0· 162mol)，降溫 至-10~-20 °C，加入三乙胺16. 4g (0· 162mol)，降溫至-40~-50 °C，加入特戊酰氯 19. 5g (0· 162mol)，反應(yīng)lh，制得酸酐溶液；
[0046] (3)將步驟⑴制得的溶解的7-氨基頭孢烷酸溶解液加入步驟⑵制得的酸酐溶 液中，在溫度-40~-50°C的條件下反應(yīng)lh，加入水150g萃取，制得萃取液，備用；
[0047] (4)向步驟⑶制得的萃取液中加入甲基巰基噻二唑2L 4g(0. 162mol)和碳酸 鈉7. 8g(0. 074mol)，升溫至65°C反應(yīng)lh，料液降溫至20~30°C，用鹽酸緩慢調(diào)節(jié)pH至 I. 0~2. 0,充分析晶，過濾，水洗，丙酮洗，干燥，制得頭孢唑林酸60. 9g (0. 134mol)，摩爾收 率 91%。
[0048] 實(shí)施例2頭孢唑林酸的制備
[0049] 一種頭孢唑林酸的合成方法，包括如下步驟：
[0050] (1)在反應(yīng)瓶中投入二氯甲烷100g，7-氨基頭孢烷酸40.0g(0. 147mol)，降溫 至-10~-20°c，緩慢加入三乙胺16. 4g(0. 162mol)，料液