一種鹽酸頭孢甲肟新型工業(yè)結(jié)晶技術(shù)的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種鹽酸頭孢甲肟的新型結(jié)晶技術(shù)，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸頭孢甲肟，化學(xué)名稱為：(6R，7R)-7-[(Z) 2-(2-氨基-4-噻唑基）-2-甲氧亞 氨基乙酰胺基]-3-[[ (1-甲基-IH-四唑-5-基）-硫]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán) [4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸鹽酸鹽（2:1)分子式：(C 16H17N9O5S3)2-HCl,分子量：1059. 58， 物理性質(zhì)：白色或微黃色結(jié)晶性粉末；無或稍有特殊氣味；易溶于二甲基亞砜、二甲基甲酰 胺，不溶于甲醇，極難溶于水，幾乎不溶于乙醇和丙酮。結(jié)構(gòu)式：
[0003]
[0004] 鹽酸頭孢甲肟為日本武田藥品工業(yè)株式會社于七十年代研宄的第三代頭孢類抗 生素，并于1983年以倍司特克（Bestea)商品名在日本上市，其后分別在中國臺灣省、法國、 德國、奧地利、韓國、美國等以不同的商品名上市。
[0005] 鹽酸頭孢甲肟對革蘭氏陰性和陽性的需氧菌和厭氧菌均具有抗菌作用。革蘭氏陰 性菌中，對大腸桿菌、肺炎桿菌的抗菌作用比頭孢替安稍強，明顯強于第一代的頭孢唑啉， 對流感嗜血桿菌、變形桿菌、粘質(zhì)沙雷菌、檸檬酸桿菌屬、腸桿菌屬的抗菌作用也比較強，對 擬桿菌屬也有很強的抗菌作用。在革蘭氏陽性菌中，對化膿性鏈球菌、肺炎球菌的抗菌作用 也較強。對消化球菌屬、消化鏈球菌屬也有強大的抗菌作用。對內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。
[0006] 臨床上，鹽酸頭孢甲肟用于敏感菌引起的敗血癥、腦膜炎、呼吸道感染、膿胸、肝及 膽感染、腹膜炎、尿道感染、生殖系統(tǒng)感染以及燒傷和手術(shù)傷口感染等。
[0007] 關(guān)于鹽酸頭孢甲肟的合成方法，根據(jù)文獻主要以7-ACA為原料，⑴先3位縮合， 再7位縮合；（2)先7位縮合，再3-位縮合。
[0008] 由于原料合成工藝的影響，目前臨床上使用的鹽酸頭孢甲肟原料普遍存在著純度 差，色澤不好，含量低，雜質(zhì)多的問題，影響了其制劑質(zhì)量，因此，一種高純度、高含量的鹽酸 頭孢甲肟具有一定的社會效益和經(jīng)濟效益。
[0009] 關(guān)于鹽酸頭孢甲肟的重結(jié)晶方法眾多文獻都有報道，如：CN201110197613、 CN201010130555、CN201110320076,但這些方法都采用傳統(tǒng)的溶析結(jié)晶方法，操作復(fù)雜，后 期處理繁瑣，易引入新的雜質(zhì)，在大生產(chǎn)中受到很大的限制。
[0010] 因此，人們還需要尋求更佳的方案來解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明的目的在于解決現(xiàn)有鹽酸頭孢甲肟存在純度差，色澤不好，含量低，雜質(zhì)多 的問題，旨在簡化工藝、提高效率，提供一種可供工業(yè)化的鹽酸頭孢甲肟結(jié)晶技術(shù)與設(shè)備， 通過該技術(shù)與設(shè)備精制的鹽酸頭孢甲肟產(chǎn)品顏色符合質(zhì)量要求，產(chǎn)品質(zhì)量高、穩(wěn)定性好，溶 解速度快。同時，本發(fā)明還提供了該技術(shù)與設(shè)備制得的鹽酸頭孢甲肟，含有該鹽酸頭孢甲肟 的無菌粉針劑。
[0012] 本發(fā)明所述的精制鹽酸頭孢甲肟的技術(shù)實質(zhì)是由鹽酸頭孢甲肟粗品制備高純度 鹽酸頭孢甲肟的方法，本方法經(jīng)一次結(jié)晶，鹽酸頭孢甲肟的純度可提高到99%以上。
[0013] 本發(fā)明的技術(shù)方案是根據(jù)超臨界流體萃取技術(shù)與傳統(tǒng)的結(jié)晶技術(shù)原理，首先在溶 解池內(nèi)將鹽酸頭孢甲肟制備成鹽酸頭孢甲肟溶液，利用超臨界流體萃取鹽酸頭孢甲肟溶液 中的有機溶劑，同時溶于有機溶劑的雜質(zhì)也一并萃取；通過調(diào)節(jié)壓力和溫度，在結(jié)晶池中對 鹽酸頭孢甲肟溶液進行結(jié)晶分離。
[0014] 本發(fā)明的特征在于利用超臨界流體萃取多元混合系中的有機溶劑與溶質(zhì)，改變物 質(zhì)成分在有機溶劑與超臨界流體中的溶解特性，使溶質(zhì)結(jié)晶析出。從而實現(xiàn)有效物質(zhì)的一 次性結(jié)晶，獲得高純度產(chǎn)品。
[0015] 本發(fā)明的技術(shù)集萃取、吸附、結(jié)晶、干燥于一體，具有分離效率高、無溶劑殘留毒 性、活性成分不易被分解破壞等優(yōu)點。
[0016] 本發(fā)明的技術(shù)方案所述的萃取壓力20~50Mpa，萃取溫度50~80 °C，萃取時間 5~10分鐘，結(jié)晶壓力1~lOMpa、結(jié)晶溫度30~40°C，結(jié)晶時間30~60分鐘。
[0017] 作為本發(fā)明優(yōu)選的實施方案，本發(fā)明提供一種鹽酸頭孢甲肟的結(jié)晶方法，其特征 在于包括以下步驟：
[0018] (1)稱取鹽酸頭孢甲肟粗品置于萃取池中，加入40~70%二甲基酰胺水的混合溶 劑，控制溫度50~80 °C，攪拌使其溶解；
[0019] (2)用高壓液體泵泵人烯烴流體至20~50Mpa，攪拌，并保持該壓力和溫度5~10 分鐘，關(guān)閉高壓泵；
[0020] (3)向結(jié)晶池中放置晶種，提升萃取池的高度至20cm，開啟兩池體的快速接口，使 萃取池中的液體進入結(jié)晶池，關(guān)閉快速接口；
[0021] (4)調(diào)節(jié)結(jié)晶池內(nèi)的壓力為1~lOMpa，溫度30~40°C，保持此溫度和壓力30~ 60分鐘；
[0022] (5)待系統(tǒng)降溫，卸壓后，通過減壓干燥，得高純度的鹽酸頭孢甲肟結(jié)晶品。
[0023] 附圖所示為本方法的工藝原理圖。
[0024] 圖中所示，所述的設(shè)備主要包括工作介質(zhì)氣瓶、壓縮機、熱交換器、萃取池、結(jié)晶池 等。
[0025] 圖中所示，工作介質(zhì)經(jīng)處理增壓后形成超臨界流體。工作介質(zhì)可以是CO2、烷烴、烯 烴等，優(yōu)選烯烴。
[0026] 溶解鹽酸頭孢甲肟使用的溶劑是由醇類、醛類、酯類、酮類、醚類、酰胺類及水等單 組份或多組分構(gòu)成。
[0027] 所使用的溶劑應(yīng)選擇其在超臨界0)2流體中的分配系數(shù)大于鹽酸頭孢甲肟的分配 系數(shù)的溶劑。優(yōu)選二甲基酰胺水溶液，更優(yōu)選為濃度40%~70%的二甲基酰胺水溶液。
[0028] 萃取池用于通過加壓形成溶劑、工作介質(zhì)及鹽酸頭孢甲肟的多元混合體系。萃取 池表面涂覆活性炭或大孔吸附樹脂等材料，增強對溶液中雜質(zhì)的吸附性和選擇性。
[0029] 結(jié)晶池用于通過減壓分離溶劑、工作介質(zhì)以及萃取出的鹽酸頭孢甲肟。
[0030] 萃取池和結(jié)晶池之間設(shè)有可以自由開閉的快速接口，快速接口內(nèi)部設(shè)有能夠除菌 過濾的裝置。
[0031] 當系統(tǒng)工作時，萃取池和結(jié)晶池均處于各自的溫度和壓力條件下，超臨界流體和 鹽酸頭孢甲肟溶液在萃取池內(nèi)完成萃取、吸附；在結(jié)晶池內(nèi)多元體系實現(xiàn)結(jié)晶分離和蒸餾。 待系統(tǒng)降溫、平衡壓力后，自結(jié)晶池中收集高純度鹽酸頭孢甲肟。
[0032] 本技術(shù)中結(jié)晶分離所使用的溶劑為超臨界流體，將超臨界流體的萃取技術(shù)與傳統(tǒng) 的結(jié)晶分離技術(shù)統(tǒng)一起來，集萃取、吸附、結(jié)晶、干燥于一體。在超臨界流體、溶劑、萃取池、 結(jié)晶池的共同作用下，使鹽酸頭孢甲肟實現(xiàn)進一步結(jié)晶提純，所得產(chǎn)品純度高、收率高，大 大簡化了物質(zhì)的富集、結(jié)晶工藝。
[0033] 本發(fā)明的新型工業(yè)結(jié)晶析出的技術(shù)與傳統(tǒng)的溶析重結(jié)晶法相比有點明顯。相同溫 度條件下，本發(fā)明方法的結(jié)晶時間較短，結(jié)晶效率高。本發(fā)明一次結(jié)晶沉析所得到的目標產(chǎn) 品的純度較高。同時，其收率也較傳統(tǒng)工藝高，原料粗品經(jīng)一次結(jié)晶，鹽酸頭孢甲肟的純度 超過99 %，結(jié)晶效率大于85 %，適合大規(guī)模生產(chǎn)。
[0034] 鹽酸頭孢甲肟的結(jié)晶效率（％)=[結(jié)晶產(chǎn)物的重量（g)*含量（％)]/[投料量 (g)*含量（％ )]*1〇〇%
[0035] 本發(fā)明的新型工業(yè)結(jié)晶技術(shù)所精制的鹽酸頭孢甲肟，解決了現(xiàn)有鹽酸頭孢甲肟純 度差，色澤不好，含量低，雜質(zhì)多的問題，所得鹽酸頭孢甲肟滿足注射劑的要求，可用于制備 成注射用無菌粉末。
【附圖說明】
[0036] 以下，結(jié)合附圖來詳細說明本發(fā)明的實施方案，其中：
[0037] 圖1所示為本方法的裝置示意圖，其中，1為溫控加熱器，2為萃取池，3為結(jié)晶池， 4為攪拌器，5為傳感器，6為數(shù)字監(jiān)控器，7為快速接口，8為冷卻系統(tǒng)，9為高壓泵，10為鋼 瓶，11為氣體收集器，12為聚苯乙烯絕緣器。
【具體實施方式】
[0038] 以下實施例是對本發(fā)明的進一步說明，但絕不是對本發(fā)明范圍的限制。下面參照 實施例進一步詳細闡述本發(fā)明，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當理解，本發(fā)明并不限于這些實施 例以及使用的制備方法。而且，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的描述可以對本發(fā)明進行等同 替換、組合、改良或修飾，但這些都將包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
[0039] 鹽酸頭孢甲肟純度的檢測方法：
[0040] 用高效液相色譜儀檢測鹽酸頭孢甲肟樣品的純度，色譜條件為：
[0041] 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，粒度5 μ m，規(guī)格：150.0 mmX 4. 6mm，不銹鋼柱 (Shimpack CLC-ODS);
[0042] 流動相：水-冰醋酸-乙腈（85: L 7:15);
[0043] 檢測波長：254nm ;
[0044] 進樣量：20 μ 1。
[0045] 實施例1
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