阿奇霉素新晶型化合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種化合物及其制備方法，具體涉及一種阿奇霉素新晶型化合物及其 制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿奇霉素是第一個上市的15元氮雜大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，由輝瑞公司1991年首次 在美國上市，被稱為二十世紀(jì)抗生素藥物中的"重鎊炸彈"。阿奇霉素抗菌譜廣，抗菌作用強 大，臨床廣泛用于化膿性鏈球菌引起的急性咽炎、急性扁桃體炎；敏感細(xì)菌引起的鼻竇炎、 中耳炎、急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作；肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌以及肺炎支原 體所致的肺炎；沙眼衣原體及非多種耐藥淋病奈瑟菌所致的尿道炎和宮頸炎；敏感細(xì)菌引 起的皮膚軟組織感染的治療；目前已成為我國醫(yī)藥市場上最暢銷的抗生素產(chǎn)品之一。
[0003] 阿奇霉素的化學(xué)名稱為（2R，3R，4R，5R，8R, 10R, IIS, 12S, 13R, 14R)-13-[(2, 6-二脫氧-3-C-甲基-a -L-核-己吡喃糖基）氧]-2-乙基-3, 4, 10-三羥 基-3, 5, 6, 8, 10, 12, 14-七甲基-11-[ [3, 4, 6-三脫氧-3-(二甲氨基）-β -D-木-己吡喃 糖基]氧]-1-氧雜-6-氯雜環(huán)十五烷-15酮，具有如式I所示的結(jié)構(gòu)式。
[0004]
[0005] 多晶型現(xiàn)象，是指同一化合物，通過控制其不同的生成條件，可形成兩種或兩種以 上的分子空間排列方式，從而產(chǎn)生不同的固體結(jié)晶的現(xiàn)象。藥物多晶型是藥品研發(fā)中的常 見現(xiàn)象，同一化合物的不同晶型，其化學(xué)組成相同，但微觀晶體結(jié)構(gòu)不同，因而導(dǎo)致它們在 外觀形態(tài)、理化性質(zhì)和生物活性上存在差異。這些特性直接影響藥物的制劑加工性能，并且 會影響藥物的穩(wěn)定性、溶解度和生物利用度，進而影響到藥物的質(zhì)量、安全性、有效性及其 應(yīng)用。因此，藥物多晶型的研宄具有重要的意義，近年來受到國內(nèi)外的高度重視。
[0006] 美國專利US4474768描述了 一種阿奇霉素一水合物結(jié)晶，是將反應(yīng)得到的阿奇霉 素氯仿溶液蒸干，乙醇稀釋溶解，加水結(jié)晶，50°C干燥24小時制得。但該結(jié)晶在空中極易吸 濕，常溫中不易保存，溶劑殘留高，不符合藥用標(biāo)準(zhǔn)。歐洲專利EP298650描述了阿奇霉素二 水合物及其制備方法，將吸濕的阿奇霉素一水合物在至少2摩爾當(dāng)量水的存在下，從四氫 呋喃和（C5~C7)脂族烴的混合物中結(jié)晶得到，但該方法所得晶型過細(xì)，流動性差，結(jié)晶水 不穩(wěn)定，不利于制劑操作。美國專利US4517359公開了阿奇霉素的非化學(xué)計量水化合物的 結(jié)晶方法。國際專利W02002/094843公開了多種由于溶劑化引起的阿奇霉素不同晶型，包 括一水一環(huán)己烷溶劑化物（D型）、一水一四氫呋喃溶劑化物（E型）、一水半乙醇溶劑化物 (F型）、倍半水合物（G型）、一水半-1，2-丙二醇溶劑化物（H型）、一水半正丙醇溶劑化物 (J型）、一水半異丙醇溶劑化物（M型）、一水半正戊醇溶劑化物（P型）、一水半四氫呋喃溶 劑化物（Q型）、一水一甲基叔丁基醚溶劑化物（R型）等。此外，國際專利W000/32203和歐 洲專利EP984020分別對阿奇霉素的乙醇溶劑化物和異丙醇溶劑化物進行了報道；中國專 利CN1114960A和CN1161971A則公開了含有一定量吸附水的阿奇霉素結(jié)晶。
[0007] 通過對上述阿奇霉素結(jié)晶分析研宄，發(fā)現(xiàn)現(xiàn)有方法得到的阿奇霉素結(jié)晶產(chǎn)品都存 在諸如穩(wěn)定性不高，純度較低，吸濕性較強，流動性差，方法所用試劑昂貴，溶劑回收困難等 等缺點，并不能很好地滿足醫(yī)藥行業(yè)對阿奇霉素多晶型的需求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 有鑒于此，本發(fā)明的目的是通過晶體學(xué)系統(tǒng)研宄，一方面發(fā)現(xiàn)并提供一種阿奇霉 素新晶型化合物；另一方面提供一種阿奇霉素新晶型化合物的制備方法。
[0009] 本發(fā)明采用國際上公認(rèn)的X-射線粉末衍射法（XRPD)來研宄和表征阿奇霉素新晶 型化合物。
[0010] 本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的。
[0011] 本發(fā)明提供一種阿奇霉素新晶型化合物，其具有如下特性：其X-射線粉末衍射 圖在反射角 2Θ 為 3.8±0.2。、15.4±0.2。、17.2±0.2。、18.7±0.2。、20.1±0.2。、 23. 2 ±0.2°位置有特征峰。
[0012] 進一步的，本發(fā)明提供的阿奇霉素新晶型化合物的X-射線粉末衍射圖在反射角 2Θ 為 1〇·8±0·2°、18·9±0·2°、22·4±0·2°、22·6±0·2° 位置有特征峰。
[0013] 更進一步的，本發(fā)明提供的阿奇霉素新晶型化合物的X-射線粉末衍射圖在 反射角 2 Θ 為 7. 8±0· 2 °、12· 9±0· 2 °、13· 8±0· 2 °、15· 8±0· 2 °、16· 1±0· 2 °、 19.2±0.2。、21.0±0.2。、24.9±0.2。、25.5±0.2。、26.7±0.2。、31.5±0.2。位置有 特征峰。
[0014] 實驗結(jié)果表明，本發(fā)明提供的阿奇霉素新晶型化合物在穩(wěn)定性方面具有良好的性 能，無引濕性，流動性好，生物利用度高，純度高。
[0015] 本發(fā)明還提供了阿奇霉素新晶型化合物的制備方法。
[0016] 該阿奇霉素新晶型化合物的制備方法，包括如下步驟：將阿奇霉素粗品與乙酸甲 酯-異丙醚溶劑體系混合，加熱溶解，降至室溫后加入水混合，放置析晶，即得。
[0017] 其中，作為優(yōu)選，所述乙酸甲酯-異丙醚溶劑體系中，乙酸甲酯和異丙醚的體積比 為2~8:10,更優(yōu)選為6:10。
[0018] 作為優(yōu)選，所述乙酸甲酯-異丙醚溶劑用量，以mL/g計為阿奇霉素粗品的1~50 倍，更優(yōu)選為阿奇霉素粗品的2-20倍。
[0019] 作為優(yōu)選，所述乙酸甲酯-異丙醚溶劑與水的體積比為1:0. 1~10,更優(yōu)選為 1:0. 1 ~Io
[0020] 作為優(yōu)選，所述加熱溫度為35°C~55°C，更優(yōu)選為40°C~50°C。
[0021] 所述放置析晶，任選的，可以先降溫至5°C~10°C再放置析晶。
[0022] 本發(fā)明阿奇霉素新晶型化合物所用溶劑為中低毒性溶劑，且沸點適中，更適合于 工業(yè)化生產(chǎn)。
[0023] 本發(fā)明所述的阿奇霉素新晶型化合物在溫度40±2°C，相對濕度75% ±5%的條 件下進行穩(wěn)定性試驗，試驗結(jié)果表明：本發(fā)明所述的阿奇霉素新晶型化合物各有關(guān)物質(zhì)含 量沒有顯著變化，具有良好的質(zhì)量穩(wěn)定性。休止角測定結(jié)果表明，本品同時具有良好的流動 性，更適合藥品制造和長期儲存。
[0024] 本發(fā)明所述的阿奇霉素新晶型化合物抗菌活性優(yōu)異，具有良好的儲存和處理穩(wěn)定 性，可用于制備治療各種敏感性微生物所引起的感染性疾病的藥物。因此本發(fā)明再一方面 還提供了所述的阿奇霉素新晶型化合物在制備抗感染藥物中的應(yīng)用。
【附圖說明】
[0025] 圖1本發(fā)明的阿奇霉素新晶型化合物X-射線粉末衍射圖。
【具體實施方式】
[0026] 下面通過【具體實施方式】對本發(fā)明作進一步詳細(xì)說明，但只是用于幫助理解本發(fā) 明，使本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員能夠?qū)崿F(xiàn)或使用本發(fā)明，不對本發(fā)明構(gòu)成任何限制。
[0027] 本發(fā)明采用的材料皆為普通市售品，皆可于市場購得。其中，阿奇霉素粗品可通過 市場購買，也可通過現(xiàn)有技術(shù)方法制備。
[0028] 實施例1阿奇霉素新晶型化合物的制備
[0029] 在100g阿奇霉素粗品中加入375ml乙酸甲酯和625ml異丙醚，加熱至50°C溶解， 冷卻至室溫，然后再向溶液中加水500mL，攪拌混合均勻，再降溫至5~KTC，靜置析晶3h， 過濾，干燥，得到阿奇霉素新晶型化合物97. 7g，收率97. 7%，HPLC純度99. 82%。
[0030] 實施例2阿奇霉素新晶型化合物的制備
[0031] 在100g阿奇霉素粗品中加入570ml乙酸甲