一種2,3,5,6-四氟苯酚的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】：
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體地說，涉及一種2, 3, 5, 6-四氟苯酚的合成方 法。
【背景技術(shù)】：
[0002] 2, 3, 5, 6-四氟苯酚是一種重要的含氟中間體，在藥物合成與新材料制備方面具有 廣泛的用途。例如以2, 3, 5, 6-四氟苯酚為原料，合成含有2, 3, 5, 6-四氟苯氧基結(jié)構(gòu)的肽 類化合物，可用于抑制天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶，起到治療介導(dǎo)細(xì)胞凋亡及各類炎 癥的作用，又如，以2, 3, 5, 6-四氟苯酚為原料，合成用于治療關(guān)節(jié)炎的藥物羅本考昔等。
[0003] 目前，已公開的2, 3, 5, 6-四氟苯酚的合成方法很少，僅見以五氟苯系列化合物為 原料的合成路線，如以五氟苯為原料，在堿作用下發(fā)生3位羥基化反應(yīng)，得到2, 3, 5, 6-四氟 苯酚，或者以五氟苯甲酸為原料，經(jīng)4位羥基化后，再經(jīng)脫羧反應(yīng)得到2, 3, 5, 6-四氟苯酚。 由于五氟苯系列化合物價格昂貴且不易得，使得2, 3, 5, 6-四氟苯酚的工業(yè)化生產(chǎn)受到很 大的限制。

【發(fā)明內(nèi)容】
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[0004] 為了克服2, 3, 5, 6-四氟苯酚現(xiàn)有合成技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種 原料易得、合成步驟短、反應(yīng)收率高的2, 3, 5, 6-四氟苯酚的合成方法。
[0005] 本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：
[0006] -種2, 3, 5, 6-四氟苯酚的合成方法，其特征在于，包括以下步驟：
[0007] (1)、1，2, 4, 5-四氟苯⑴在惰性溶劑中，于低溫下，與有機(jī)鋰試劑反應(yīng)，得到芳基 鋰中間體；所得的芳基鋰中間體，于低溫下，與硼酸酯反應(yīng)，經(jīng)酸水淬滅，得到2, 3, 5, 6-四 氟苯硼酸及2, 3, 5, 6-四氟苯硼酸酯（II);
[0008](2)、步驟⑴的2, 3, 5, 6-四氟苯硼酸及2, 3, 5, 6-四氟苯硼酸酯（II)，在酸性含 水體系中，與過氧化氫反應(yīng)，得到2, 3, 5, 6-四氟苯酚（III)。
[0009] 本發(fā)明采用的合成路線可用如下反應(yīng)式表示：
[0010]
[0011] 進(jìn)一步設(shè)置如下：
[0012] 本發(fā)明所述的一種2, 3, 5, 6-四氟苯酚（III)的合成方法，在步驟（1)中，所述的 惰性溶劑，選自以下一種或幾種：乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、四氫呋喃、 2-甲基四氫呋喃等醚類溶劑，正戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷等烷烴類溶劑，甲苯、乙苯等 芳烴類溶劑。溶劑的用量為化合物（I)質(zhì)量的1~15倍。
[0013] 本發(fā)明所述的一種2, 3, 5, 6-四氟苯酚（III)的合成方法，在步驟（1)中，所述的 有機(jī)鋰試劑，選自以下一種或幾種：正丁基鋰、異丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰、正丙基鋰、異 丙基鋰、二異丙胺基鋰（LDA)、六甲基二硅基胺基鋰（LHMDS)。所述的有機(jī)鋰試劑通常是以 正己烷、正庚烷或四氫呋喃為溶劑的一定濃度的溶液，有機(jī)鋰試劑的濃度可以根據(jù)實際需 要在一定的濃度范圍內(nèi)變動。有機(jī)鋰試劑可以自制，亦可選用市售標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格商品。有機(jī)鋰 試劑與化合物（I)的物質(zhì)的量之比為：1:1~1. 5:1。
[0014] 本發(fā)明所述的一種2, 3, 5, 6-四氟苯酚（III)的合成方法，在步驟（1)中，所述的 硼酸酯，選自以下一種或幾種：硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三正丙酯、硼酸三正丁酯。硼 酸酯與化合物（I)的物質(zhì)的量之比為：1:1~2:1。
[0015] 本發(fā)明所述的一種2, 3, 5, 6-四氟苯酚（III)的合成方法，在步驟（1)中，所述的 低溫是指溫度范圍為：_80~_20°C。不同的反應(yīng)階段，對反應(yīng)溫度的要求有所不同，在本反 應(yīng)過程中，申請人通過實驗發(fā)現(xiàn)，在上述優(yōu)選的溫度范圍內(nèi)，可以有效地減少副反應(yīng)的發(fā)生 與原料殘留，提高反應(yīng)收率及產(chǎn)物純度。
[0016] 本發(fā)明所述的一種2, 3, 5, 6-四氟苯酚（III)的合成方法，在步驟（1)中，在反應(yīng) 結(jié)束后，需進(jìn)行淬滅處理，淬滅用試劑優(yōu)選為適當(dāng)濃度的酸的水溶液，酸的種類選自以下一 種或幾中：鹽酸、硫酸、磷酸、醋酸、三氟醋酸。酸的用量以保證淬滅后的體系呈酸性，過多的 酸用量會造成酸的消耗增加、廢水量增加及成本的上升，水的用量以保證淬滅后的體系具 有良好的攪拌狀況即可，過多的水的用量會導(dǎo)致廢水量的增加。
[0017] 淬滅后的體系，產(chǎn)物構(gòu)成可能包括2, 3, 5, 6-四氟苯硼酸、2, 3, 5, 6-四氟苯硼酸 單酯、2, 3, 5, 6-四氟苯硼酸二酯中的一種或幾種，三者組成比例隨著淬滅用酸的種類與 用量、淬滅速度、淬滅溫度等不同而不同。2, 3, 5, 6-四氟苯硼酸、2, 3, 5, 6-四氟苯硼酸 單酯、2,3, 5, 6-四氟苯硼酸二酯均能發(fā)生步驟（2)的反應(yīng)。當(dāng)然，為了獲得單一結(jié)構(gòu)的 2, 3, 5, 6-四氟苯硼酸，可以將淬滅后的體系，進(jìn)行再處理，如延長攪拌時間、升高體系溫度 等方式，使其中的2, 3, 5, 6-四氟苯硼酸單酯、2, 3, 5, 6-四氟苯硼酸二酯發(fā)生水解，得到 2, 3, 5, 6-四氟苯硼酸。
[0018] 本發(fā)明所述的一種2, 3, 5, 6-四氟苯酚（III)的合成方法，在步驟（1)中，在反應(yīng) 結(jié)束并經(jīng)淬滅后，可以直接進(jìn)行步驟（2)的反應(yīng)，或者將體系脫除有機(jī)溶劑后再進(jìn)行步驟 (2)的反應(yīng)，當(dāng)然亦可以通過適當(dāng)?shù)募兓椒ǎ蛛x出2, 3, 5, 6-四氟苯硼酸及2, 3, 5, 6-四 氟苯硼酸酯（II)再進(jìn)行步驟（2)的反應(yīng)。
[0019] 本發(fā)明所述的一種2, 3, 5, 6-四氟苯酚（III)的合成方法，在步驟（2)中，所述的 過氧化氫，為一定濃度的過氧化氫的水溶液，過氧化氫的濃度和用量對反應(yīng)的速度和收率 具有影響，經(jīng)申請人反復(fù)實驗：過稀的過氧化氫溶液，將導(dǎo)致氧化速度變慢，反應(yīng)時間延長， 廢水量增加，本發(fā)明優(yōu)選的過氧化氫的質(zhì)量濃度為5%~35%，過氧化氫與化合物（I)的物 質(zhì)的量之比為1:1~4:1，可以獲得良好的反應(yīng)速度的同時，并有效提高反應(yīng)收率。
[0020] 本發(fā)明所述的一種2, 3, 5, 6-四氟苯酚（III)的合成方法，在步驟⑵中，反應(yīng)過 程中體系的pH值應(yīng)小于5，pH過高，將導(dǎo)致化合物（II)的分解，使副產(chǎn)物增加，反應(yīng)收率降 低，pH值為3-4. 5時，反應(yīng)收率為最佳。
[0021] 本發(fā)明所述的一種2,3,5,6_四氟苯酚（III)的合成方法，在步驟2中，反應(yīng)溫度 為O~70°C，優(yōu)選的反應(yīng)溫度為20~70°C。
[0022] 本發(fā)明所述的一種2, 3, 5, 6-四氟苯酚（III)的合成方法，在步驟2中，待反應(yīng)結(jié) 束后，可選擇適當(dāng)?shù)倪€原劑處理反應(yīng)體系，以破壞可能存在的過氧化氫?？捎玫倪€原劑選自 以下一種或幾種：亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、連二亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉，還原劑用量根據(jù)體系 中過氧化氫殘留量確定。
[0023] 本發(fā)明所述的一種2, 3, 5, 6-四氟苯酚（III)的合成方法，在步驟2中，反應(yīng)結(jié)束 后，所得的2, 3, 5, 6-四氟苯酚（III)粗品，通過精餾或重結(jié)晶的方法加以純化，可獲得純度 大于99. 0 %的產(chǎn)品。
[0024] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的技術(shù)方案具有以下優(yōu)點：
[0025] 1、原料價廉易得：1，2, 4, 5-四氟苯（I)的市場價格較五氟苯系列中間體更低，市 場供應(yīng)較五氟苯系列中間體更充足，因此原料更價廉易得；
[0026] 2、反應(yīng)步驟短：以1，2, 4, 5-四氟苯（I)為原料，經(jīng)兩步反應(yīng)合成2, 3, 5, 6-四氟苯 酚（III)，反應(yīng)步驟短，適合工業(yè)化應(yīng)用；
[0027] 3、反應(yīng)收率高，產(chǎn)品純度好：兩步反應(yīng)總收率80%以上，產(chǎn)品純度99.0%以上。
[0028] 以下結(jié)合【具體實施方式】對本發(fā)明作進(jìn)一步說明。
【具體實施方式】：
[0029] 實施例一：
[0030] 500毫升干燥的反應(yīng)瓶，用氮氣置換氣體，加入化合物（1)22. 5克，無水乙醚90克， 在氮氣保護(hù)下，攪拌冷卻至-70~-