一種化學(xué)合成丹參素以及相關(guān)類似物的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，更具體涉及一種化學(xué)合成丹參素以及相關(guān)類似物的方 法，丹參素結(jié)構(gòu)如下：
[0002]

【背景技術(shù)】
[0003] 丹參素是中藥材丹參水溶液組成的主要成分之一，丹參素具有縮小心肌梗死范圍 和減輕病程的作用，同時對心肌缺血再灌注損傷具有保護作用。據(jù)報道，丹參素可保護心肌 線粒體免受氧自由基引發(fā)的脂質(zhì)過氧化物的損傷；丹參素對外源性氧氣有清除作用，減輕 自由基對線粒體膜流動的影響，起到保護線粒體的功能:丹參素能明顯抑制血小板的聚集, 并明顯增加血小板膜的流動性；丹參素可提高機體的纖溶活性，改善血液流變性、提高紅細 胞的變形能力和調(diào)解血液的粘滯度，改善全身各臟器（尤其是藥物首先到達的心臟、肝臟、 肺臟和胰腺）的微循環(huán)障礙。臨床上多用于活血化瘀，理氣止痛，用于胸憋悶，心絞痛；所 以，丹參素是復(fù)方丹參滴丸和復(fù)方丹參片主要藥理成分之一。目前有關(guān)丹參素的化學(xué)合成 研究很多，現(xiàn)列舉以下幾條路徑。
[0004] 鄧喜玲小組以3,4_二羥基苯甲醛為原料，先與乙酰甘氨酸縮合，然后開環(huán)得到 a-乙酰胺基-P_(3,4_二乙酰氧基苯基）丙烯酸，再經(jīng)水解、還原和成鹽反應(yīng)制得丹參 素。（鄧喜玲，陳學(xué)敏，江發(fā)壽，等.丹參素的合成[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2005,36(9): 523-524.)合成路線如下：
[0005]
[0006]童元峰小組以3,4-二羥基苯甲醛為起始原料，經(jīng)過芐基保護、Darzens反應(yīng)、Lewis酸選擇性開環(huán)、NaBH4還原、水解、氫化6步反應(yīng)得到dl-丹參素。（童元峰，等.dl-丹 參素的合成[J].中國藥物化學(xué)雜志，2007,17(2) :92-94.)合成路線如下：
[0008] 孫舉小組以取代苯甲醛為原料，經(jīng)達參反應(yīng)、還原、水解反應(yīng)可以制得丹參素及 其衍生物。（孫舉，顧軍，李靈芝，等.丹參素衍生物的合成[J].合成化學(xué)，2010，18(2): 215-218.)合成路線如下：
[0010]專利（申請公布號CN102924265A)公布一條路線：以胡椒醛然后開環(huán)得到a-乙 酰胺基-(6-(3,4-二乙酰氧基苯基）丙烯酸，再經(jīng)水解、還原和成鹽反應(yīng)制得丹參素。合成 路線如下：
[0012] 專利（申請公布號CN102432468A)公布一條路線：以3,4_二羥基苯甲醛為原料， 先用芐基保護酚羥基，再與丙二酸經(jīng)過Knoevenagel反應(yīng)，與冰片進行酯化反應(yīng)，對雙鍵進 行手性催化二羥基化，再硅氫下還原去除芐位上的羥基，最后在Pd-C催化下去除芐基保護 基得到丹參素冰片酯。合成路線如下：
[0014] 周小鳴小組從E-肉桂醇經(jīng)Sharpless不對稱環(huán)氧化來合成R-(+)-0-苯基乳酸 及其甲酯、其對映體S-(+)_P-苯基乳酸及其甲酯，在碳酸氫鈉的存在下用RuCl3-NaIO4氧 化下得到環(huán)氧酸，不經(jīng)純化而用氨處理，然后將所得到的銨鹽用Pd-C催化氫化得到P-苯 基乳酸。（周小鳴，薛芬，樓亞平，等.用不對稱環(huán)氧化合成光學(xué)活性(6-苯基乳酸及其甲酯 [J].上海醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，1989,15⑵：155-159.)合成路線如下：
[0015]

【發(fā)明內(nèi)容】

[0018] 上述路徑的缺點在于大部分是合成消旋的化合物，所有幾條不對稱合成路徑合成 光學(xué)純的化合物，但是用的不對稱還原試劑過于昂貴，難以進行工業(yè)化生產(chǎn)。
[0019] 本發(fā)明的目的在于尋找可以高效地合成丹參素及其類似物的方法，要求合成線路 較短，反應(yīng)成熟穩(wěn)定，操作方便，所用試劑簡單易得，運用不對稱催化反應(yīng)高效得到光學(xué)純 的單一體，同時環(huán)境友好，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0020] 這是一種化學(xué)合成式DSS-A或者式DSS-B表示的丹參素及其類似物的方法，
[0021]
[0022] 其特征在于，所述方法包括如下步驟：
[0023] (1)、第一步：由式DSS-S的化合物得到式DSS-M1的化合物，
[0024]
[0025] (2)、第二步：由式DSS-M1的化合物的環(huán)氧化反應(yīng)得到式DSS-M2的化合物，再 重排得到式DSS-M2-C的化合物，或者，由式DSS-M1的化合物的不對稱環(huán)氧化反應(yīng)得到式 DSS-M2-A的化合物和式DSS-M2-B的化合物以一定比例存在的混合物，
[0026]
[0027] (3)、第三步：將式DSS-M2-C的化合物進行金屬催化的不對稱氫化反應(yīng)，或者將 式DSS-M1的化合物的不對稱環(huán)氧化反應(yīng)產(chǎn)物進行氫化反應(yīng)或者不對稱氫化反應(yīng)，得到式 DSS-M3-A的化合物和式DSS-M3-B的化合物以一定比例存在的混合物，
[0028]
[0029] (4)、第四步：由第三步反應(yīng)得到的產(chǎn)物通過化學(xué)反應(yīng)得到式DSS-A的化合物或者 式DSS-B的化合物以一定比例存在的混合物，最后進行手性拆分或者手性結(jié)晶提純得到光 學(xué)純的式DSS-A的化合物或者式DSS-B的化合物，
[0030]
[0031] 其中，Ar表不未取代的或者任意取代的選自下列的基團：苯基、批陡基、卩||吩基、 呋喃基、吡咯基和咪唑基，取代基選自鹵素、羥基、硝基、氰基、甲?；蛘呶慈〈幕蛉〈?的選自下列的基團：烷基、環(huán)烷基、環(huán)氧基、烷環(huán)氧基、烯基、炔基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳 烷氧基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳烷基、雜芳氧基、雜烷芳氧基、?；ⅤＱ趸?、羥烷基、氨基、酰 胺基、一烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、氨基烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳 燒氧撰基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、燒硫基、硫代烷基、燒氧撰基氣基、芳氧 羰基氨基、芳烷氧羰基氨基、羧酸或其衍生物、磺酸或其衍生物；并且任意兩個取代基結(jié)合 形成任選被取代的、與它們所連接的苯環(huán)稠合的、飽和或者不飽和的5~7元碳環(huán)或雜環(huán)；
[0032]R6表不氧或者未取代的或取代的選自下列的基團：烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳 基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳烷基。
[0033] 結(jié)合上面所述，相關(guān)的合成路線如下：
[0034]
[0035] 所述方法中，其特征在于，第一步中用于與式DSS-S的化合物縮合合成式DSS-M1 的化合物的試劑選自丙二酸、丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯；所用催化劑選自NaOH、K0H、 Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaH、NaNH2、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、三乙胺、哌啶、嗎啉、 吡陡、4-二甲氨基吡陡、二異丙基胺、四氫吡咯，或者有機堿與乙酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸、 TiCl4、ZnCl2、ZnBr2以一定比例的混合形式使用；使用的溶劑選自甲醇、乙醇、叔丁醇、二氯 甲烷、乙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、1，2-二甲氧基乙烷或甲基叔丁基醚，這些溶劑可以單獨使 用或者以一定比例的混合物形式使用，或者以其與烴如甲苯、庚烷、或環(huán)己烷的混合物形式 使用；
[0036] 所述方法中，其特征在于，第二步中用于DSS-M1的化合物的環(huán)氧化反應(yīng)的氧化試 劑選自H2O2、過氧苯甲酸，過氧鄰苯二甲酸、間氯過氧苯甲酸、過氧甲酸、過氧乙酸、過氧三氟 乙酸、苯過亞硒酸、三苯基硅過氧化氫、過氧三氟甲磺酸、過氧甲磺酸、對甲苯過氧磺酸、過 氧苯磺酸。
[0037] 所述方法中，其特征在于，第二步中用于DSS-M1的化合物的不對稱環(huán)氧化反應(yīng)有 三類：
[0038] (1).以叔丁基過氧化氫為氧化劑，以鈦酸四異丙酯（或者鈦酸四叔丁酯）和酒石 酸醋為"[隹化劑；
[0039] (2).以亞碘酰苯、次氯酸鈉或者間氯過氧苯甲酸為氧化劑，以Salen-1、Salen-2、 Salen-3為催化劑，其中，L1選自未取代的或取代的烷基、芳烷基、烷氧基、芳烷氧基、酰氧 基、烷基硅氧基，L2選自未取代的或取代的芳基，L3選自未取代的或取代的烷基、芳基，
[0040]
[0041] (3) ?以KHSO5或者H2O2為氧化劑，以式Shicat-I的化合物、式Shicat-2的化合物 為催化劑，其中，L4選自甲基、乙基、異丙基，或者兩個L4取代基結(jié)合形成任選被取代的、飽 和或者不飽和的5~7元碳環(huán)或雜環(huán)，L5選自氫、氟，L6選自選自甲基、乙基、異丙基，或者 兩個L6取代基結(jié)合形成任選被取代的、飽和或者不飽和的5~7元碳環(huán)或雜環(huán)，
[0042]
[0043] 所述方法中，其特征在于，第二步中用于式DSS-M2的化合物重排反應(yīng)的催化 劑選自HC1、H2SO4、磷酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、MgCl2、MgBr2、Mgl2、 Mg(OTf)2,Mg(ClO4)2,Mg(NTf2)2,ZnCl2,ZnBr2,ZnI2,Zn(OTf)2,Zn(OAc)2,Zn(NTf2)2,BF3> AlCl3、一氯二乙基鋁、二氯乙基鋁、叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯、三氟甲磺酸三甲基硅 酯、CoCl2、CdCl2、SnCl4、TiCl4、InCl3、Sc(OTf)3、Y(OTf)3、Bi(OTf) 3,其中，Ac是指乙?；琓f 是指三氟甲磺?；?。
[0044] 所述方法中，其特征在于，第三步中氫化反應(yīng)的催化劑選自Pd/C、Pd/CaC03、Pd/ BaS04、Pt/C、Rh/Al203、Raney鎳、Pt02、Ru/C、CuCr204