卡絡(luò)磺鈉及其制法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種止血藥物，特別是涉及一種具有優(yōu)異性 質(zhì)的卡絡(luò)磺鈉。本發(fā)明還涉及該卡絡(luò)磺鈉的制備方法。該卡絡(luò)磺鈉可用于泌尿系統(tǒng)、上消 化道、呼吸道和婦產(chǎn)科疾病出血?？ńj(luò)磺鈉對(duì)泌尿系統(tǒng)出血療效較為顯著，亦可用于外傷和 手術(shù)出血。本發(fā)明制備得到的卡絡(luò)磺鈉具有優(yōu)異的理化性質(zhì)。
【背景技術(shù)】
[0002] 卡絡(luò)磺鈉，又名新安絡(luò)血，其化學(xué)名稱為：1-甲基-6-氧代-2, 3, 5, 6-四氫吲 噪-5-縮氨脲-2-磺酸鈉鹽三水合物，英文名為CarbazochromeSodiumSulfonate，分子 式：ClOHllN405SNa? 3H20,分子量：376. 32,結(jié)構(gòu)式如下：
[0003]
[0004]卡絡(luò)磺鈉能降低毛細(xì)血管的通透性，增進(jìn)毛細(xì)血管斷裂端的回縮作用，常用于毛 細(xì)血管通透性增加而產(chǎn)生的多種出血。
[0005] 卡絡(luò)磺鈉最早由日本田邊制藥株式會(huì)研制，已被日本厚生省收載如日本藥局方第 十二版（1992年），日本藥局方第十六版亦有收載?？ńj(luò)磺鈉是新一代血管止血藥，是一種 極有臨床價(jià)值的血管強(qiáng)化劑。它是卡巴克絡(luò)的衍生物，在分子機(jī)構(gòu)上引人磺酸鈉基團(tuán)，克服 了卡巴克絡(luò)的溶解度小，必須由水楊酸助溶的缺點(diǎn)，從而產(chǎn)生了明顯的止血效果?？ńj(luò)磺鈉 能增加毛細(xì)血管對(duì)損傷的抵抗力，降低毛細(xì)血管的通透性，促進(jìn)毛細(xì)血管斷裂端的回縮而 止血。卡絡(luò)磺鈉能增強(qiáng)毛細(xì)血管彈性，降低毛細(xì)血管的通透性，增進(jìn)毛細(xì)血管斷裂端的回縮 作用，穩(wěn)定毛細(xì)血管及周圍組織中的酸性粘多糖，顯著縮短出血時(shí)間，促進(jìn)凝血酶的活性和 纖維蛋白元的溶解，進(jìn)而使出血部位形成血栓而達(dá)到止血，是毛細(xì)血管通透性增加而產(chǎn)生 的多種出血和各種原因引起的大出血的有效止血藥。且卡絡(luò)磺鈉不含水楊酸基團(tuán)，不存在 產(chǎn)生"溶血"問題，不影響造血功能，同時(shí)，無刺激性，用藥安全，可長期使用，水溶性強(qiáng)，毒性 極低，不影響凝血機(jī)構(gòu)，起效迅速，作用持久，適用范圍廣，是一種新一代血管止血藥，是一 種極具有臨床價(jià)值的血管強(qiáng)化劑，臨床需求量大。
[0006] 卡絡(luò)磺鈉臨床上用于泌尿系統(tǒng)、上消化道、呼吸道和婦產(chǎn)科疾病出血，亦可用于外 傷和手術(shù)出血?？ńj(luò)磺鈉的穩(wěn)定性較差，容易受到溫度、氧氣、光線的影響，而發(fā)生降解或其 他理化性質(zhì)的改變，影響使用療效甚至增加使用的安全風(fēng)險(xiǎn)。
[0007] 在文獻(xiàn)中不乏關(guān)于合成卡絡(luò)磺鈉的方法。MitsutakaKawazu等發(fā)表的"Revised StructureoftheAdrenochromeSulfonate，Ac_17andAc-44" 一文提供了一種合成卡絡(luò) 磺鈉的方法，該方法以腎上腺素為原料，在氧化銀的作用下環(huán)合生成腎上腺素紅，腎上腺素 紅與氨基脲取代生成卡巴克絡(luò)，卡巴克絡(luò)與弱堿性還原劑反應(yīng)而生成卡絡(luò)磺鈉，該合成方 法步驟較多，并且反應(yīng)中用到比較貴重的試劑，操作也較復(fù)雜，因此不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0008] 朱寶泉等（《新編藥物合成手冊(cè)》，181~184頁）提供的一種合成方法，該合成方 法以腎上腺素為起始原料，經(jīng)電解氧化生成腎上腺素紅，接著與氨基脲取代生成卡巴克絡(luò)， 卡巴克絡(luò)與弱堿性還原劑反應(yīng)而生成卡絡(luò)磺鈉，合成方法同樣步驟較多，反應(yīng)中用到電解 氧化法，操作也較復(fù)雜，因此同樣不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0009] 此外，制備具有優(yōu)良理化性質(zhì)的卡絡(luò)磺鈉亦是有益的，亦是本領(lǐng)域技術(shù)人員熱切 期待的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明的目的在于提供一種有利于獲得的原料而無需使用貴重的試劑、有利于縮 短反應(yīng)步驟并且保障反應(yīng)的平穩(wěn)性和有益于提高反應(yīng)收率并且保障純度而藉以滿足工業(yè) 化放大生產(chǎn)要求的卡絡(luò)磺鈉的制備方法，并且期待所制備的卡絡(luò)磺鈉具有優(yōu)良理化性質(zhì)。
[0011] 為此地，本發(fā)明第一方面提供了一種卡絡(luò)磺鈉，其是照包括以下步驟的方法制備 得到的：
[0012] A)原料溶解反應(yīng)：取純化水、腎上腺素色腙、亞硫酸氫鈉和抗壞血酸于一反應(yīng)罐 中，邊加熱邊攪拌，待固體物完全溶解后繼續(xù)保溫反應(yīng)，得到反應(yīng)液；
[0013] B)脫色分離，向反應(yīng)液中加入脫色劑，保持溫度攪拌脫色，脫色完畢后，甩濾，以純 化水洗滌殘?jiān)?，甩干，合并甩濾液，得到待結(jié)晶液；
[0014] C)結(jié)晶，用堿性物質(zhì)調(diào)節(jié)待結(jié)晶液的pH值，冷凍降溫靜置，析出結(jié)晶體；
[0015] D)精制，先對(duì)結(jié)晶體甩濾，再進(jìn)行洗滌并甩干，而后置于真空干燥箱中干燥，得到 卡絡(luò)磺鈉。
[0016] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的卡絡(luò)磺鈉，其中步驟A)中所述的純化水、 腎上腺素色腙、亞硫酸氫鈉和抗壞血酸的重量份數(shù)分別為50-100份、10-15份、5-12份和 0? 5-5 份。
[0017] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的卡絡(luò)磺鈉，其中步驟A)中所述的加熱的溫 度為 60-90 °C。
[0018] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的卡絡(luò)磺鈉，其中步驟A)中所述的繼續(xù)保溫 反應(yīng)的溫度為60-90 °C。
[0019] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的卡絡(luò)磺鈉，其中步驟A)中所述的繼續(xù)保溫 反應(yīng)的時(shí)間為20-60min。
[0020] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的卡絡(luò)磺鈉，其中步驟B)中所述的保溫?cái)嚢?的保溫溫度為60-90 °C。
[0021] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的卡絡(luò)磺鈉，其中步驟B)中所述的保溫?cái)嚢?的保溫時(shí)間為20-60min。
[0022] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的卡絡(luò)磺鈉，其中所述的脫色劑的加入量為所 述反應(yīng)液的重量的0. 15-0. 16%。
[0023] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的卡絡(luò)磺鈉，其中所述的脫色劑為藥用活性 炭。
[0024] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的卡絡(luò)磺鈉，其中步驟C)中所述的堿性物質(zhì) 為質(zhì)量百分比濃度為5-20%的氫氧化鈉溶液。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的卡絡(luò)磺 鈉，其中步驟C)中所述的堿性物質(zhì)水溶液，其中包含5-20%氫氧化鈉和1-3%三乙氨。已 經(jīng)出人意料地發(fā)現(xiàn)，使用本發(fā)明方法處理得到的卡絡(luò)磺鈉具有出人意料的優(yōu)異性質(zhì)例如理 化性質(zhì)。
[0025] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的卡絡(luò)磺鈉，其中步驟C)中所述的pH值為 5-8 〇
[0026] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的卡絡(luò)磺鈉，其中步驟C)中所述的冷凍的溫 度為O-KTC。
[0027] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的卡絡(luò)磺鈉，其中步驟C)中所述靜置的時(shí)間 為 8-16h。
[0028] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的卡絡(luò)磺鈉，其中步驟D)中所述的洗滌是指 先用純化水洗滌，再用丙酮洗滌。
[0029] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的卡絡(luò)磺鈉，其中步驟D)中所述的真空干燥 箱的真空度為-〇? 08~-0? 095MPa。
[0030] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的卡絡(luò)磺鈉，其中步驟D)中所述的真空干燥 箱的干燥溫度為50-80°C。
[0031] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的卡絡(luò)磺鈉，其中步驟D)中所述的真空干燥 箱的干燥時(shí)間為6-10h。
[0032] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的卡絡(luò)磺鈉，其中所述的純化水為符合中國藥 典標(biāo)準(zhǔn)的純化水。
[0033] 進(jìn)一步地，本旭明第二方面提供了一種制備卡絡(luò)磺鈉的方法，其包括以下步驟：
[0034] A)原料溶解反應(yīng)：取純化水、腎上腺素色腙、亞硫酸氫鈉和抗壞血酸于一反應(yīng)罐 中，邊加熱邊攪拌，待固體物完全溶解后繼續(xù)保溫反應(yīng)，得到反應(yīng)液；
[0035] B)脫色分離，向反應(yīng)液中加入脫色劑，保持溫度攪拌脫色，脫色完畢后，甩濾，以純 化水洗滌殘?jiān)?，甩干，合并甩濾液，得到待結(jié)晶液；
[0036] C)結(jié)晶，用堿性物質(zhì)調(diào)節(jié)待結(jié)晶液的pH值，冷凍降溫靜置，析出結(jié)晶體；
[0037] D)精制，先對(duì)結(jié)晶體甩濾，再進(jìn)行洗滌并甩干，而后置于真空干燥箱中干燥，得到 卡絡(luò)磺鈉。
[0038] 根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案的方法，其中步驟A)中所述的純化水、腎上腺 素色腙、亞硫酸氫鈉和抗壞血酸的重量份數(shù)分別為50-100份、10-15份、5-12份和0. 5-5 份。
[0039]