氟班色林的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)合成路線設(shè)計(jì)及其原料藥和中間體制備技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種 能減少抑制性欲的5-羥色胺并提高女性性欲的藥物氟班色林的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 氟班色林（Flibanserin)是由德國(guó)的勃林格殷格翰（BoehringerIngelheim)資 助，美國(guó)北卡羅萊納大學(xué)、弗吉尼亞大學(xué)、加拿大渥太華醫(yī)院女性健康中心和意大利帕維亞 大學(xué)聯(lián)合參與研宄的一種用于提高女性性欲的藥物。該藥于2009年11月完成三期臨床試 驗(yàn)并提出新藥申請(qǐng)。但基于后續(xù)常規(guī)研宄結(jié)果的反饋，勃林格殷格翰于2010年10月終止 了該項(xiàng)目的研發(fā)。2013年12月，萌芽制藥（SpourPharmaceuticals)呼吁美國(guó)食品藥品管 理局（FDA)接受氟班色林作為治療絕經(jīng)前女性性欲低下（HSDD)藥物的新藥申請(qǐng)，美國(guó)FDA 于2014年2月同意制藥企業(yè)重新遞交該新藥申請(qǐng)。2015年2月萌芽制藥向FDA重新提交 了氟班色林的新藥申請(qǐng)，同年6月，F(xiàn)DA顧問(wèn)團(tuán)隊(duì)指出，在制藥商制訂出研宄計(jì)劃、進(jìn)一步降 低其安全風(fēng)險(xiǎn)的前提下，支持該藥品的上市申請(qǐng)。
[0003] 氟班色林（Flibanserin)的結(jié)構(gòu)如式I所示，其化學(xué)名為：1-[2-[4-(3_三氟甲基 苯基）-1-哌嗪]乙基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮。
[0004]
[0005] 氟班色林的合成路線和制備方法已有報(bào)道，世界專利W0199303016首先報(bào)道了氟 班色林的合成方法，其是通過(guò)苯并咪唑酮中間體（A)和哌嗪中間體（B)的取代縮合反應(yīng)得 到目標(biāo)化合物的。
[0006]
[0007] 世界專利W02010128516公開(kāi)了一種改進(jìn)的氟班色林的制備方法，考慮到哌嗪衍 生物即中間體B難以獲得的情形，采用二（2-氯乙基）胺或二乙醇胺與保護(hù)的苯并咪唑酮 衍生物進(jìn)行取代縮合，最終制得目標(biāo)化合物氟班色林。
[0008]
[0009] 分析上述兩條合成路線及制備方法，雖然第二條部分解決了哌嗪衍生物的來(lái)源問(wèn) 題，但由于苯并咪唑酮的來(lái)源問(wèn)題以及多個(gè)活性反應(yīng)點(diǎn)并存的缺點(diǎn)依然存在，使整個(gè)合成 路線仍然存在原料難獲得、反應(yīng)步驟多、副反應(yīng)難控制及成本較高等弊端。尋求原料易得、 簡(jiǎn)便快捷、綠色環(huán)保且成本可控的工藝路線，對(duì)于該化合物制備的經(jīng)濟(jì)技術(shù)發(fā)展至關(guān)重要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，按照綠色化學(xué)的合成理念，提供一種改 進(jìn)的氟班色林制備方法，該制備方法簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)和環(huán)保，有利于該藥品的工業(yè)化生產(chǎn)，并能 促進(jìn)該原料藥的經(jīng)濟(jì)技術(shù)發(fā)展。
[0011] 為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明所提供的主要技術(shù)方案如下：一種氟班色林（I)的制 備方法，
[0012]
[0013] 該制備方法包括如下步驟：間氨基三氟甲苯與三（2-鹵素乙基）胺在堿促進(jìn)劑作 用下發(fā)生環(huán)合反應(yīng)得到N-(3-三氟甲基苯基）-N' -(2-鹵素乙基）-哌嗪（II)，N-(3-三氟 甲基苯基）-N' -(2-鹵素乙基）-哌嗪（II)與鄰硝基苯胺在催化劑和縛酸劑作用下發(fā)生取 代反應(yīng)得到N-(3-三氟甲基苯基）-N' -[2-(N-(2-硝基苯基）氨基）乙基]-哌嗪（III)， N-(3-三氟甲基苯基）-N'_[2-(N-(2-硝基苯基）氨基）乙基]-哌嗪（III)經(jīng)硝基還原反 應(yīng)得到N-(3-三氟甲基苯基）-N'_ [2-(N-(2-氨基苯基）氨基）乙基]-哌嗪（IV)，N-(3-三 氟甲基苯基）-N' -[2-(N-(2-氨基苯基）氨基）乙基]-哌嗪（IV)與甲?；噭┌l(fā)生縮合 反應(yīng)得到氟班色林（I)。
[0014]
[0015] 其中，所述三（2-鹵素乙基）胺中的鹵素為氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氯或溴。
[0016] 此外，本發(fā)明還提供如下附屬技術(shù)方案：
[0017] 所述環(huán)合反應(yīng)的原料間氨基三氟甲苯與三（2-鹵素乙基）胺的投料摩爾比為 1 : 0? 5-2. 0,優(yōu)選I:I. 0-1. 1。
[0018] 所述環(huán)合反應(yīng)的堿促進(jìn)劑為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、叔丁醇鈉、叔丁 醇鉀、甲醇鈉或乙醇鈉，優(yōu)選碳酸鉀或甲醇鈉。
[0019] 所述環(huán)合反應(yīng)的溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、四氫呋喃、甲苯或二氧六環(huán)， 優(yōu)選甲醇或正丁醇；
[0020] 所述環(huán)合反應(yīng)可采用在吸附劑存在下的固相反應(yīng)，其吸附劑為堿性硅膠、堿性三 氧化鋁或明礬。
[0021] 所述取代反應(yīng)的催化劑為碘化亞銅、碘化亞鋅、溴化亞銅、氯化亞錫、氯化鈀或碘 化銀，優(yōu)選碘化亞銅或溴化亞銅；
[0022] 所述取代反應(yīng)的縛酸劑為三乙胺、吡啶、2,6_二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、 N-甲基嗎琳、二異丙基乙胺、1，5- 二氣雜^環(huán)[4. 3. 0]-壬條、1，8- 二氣雜雙環(huán) [5. 4.0]-^-7-烯或1，4-二氮雜二環(huán)[2. 2. 2]辛烷，優(yōu)選三乙胺或二異丙基乙胺。
[0023] 所述取代反應(yīng)的溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺，N，N-二甲基乙 酰胺、二甲亞砜、二氧六環(huán)、甲苯或二甲苯，優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺。
[0024] 所述硝基還原反應(yīng)的還原劑為鐵、鋅、錫、保險(xiǎn)粉、水合肼或氫氣，優(yōu)選水合肼或氫 氣。
[0025] 所述還原劑為水合肼時(shí)，所采用的催化劑為三氯化鐵。
[0026] 所述還原劑為氫氣時(shí)，所采用的催化劑為鈀炭、雷尼鎳、氫氧化鈀炭或鉑炭。
[0027] 所述縮合反應(yīng)的甲?；噭橐谎趸肌⒍趸?、尿素、異氰酸酯、光氣、碳酸二 甲酯或N，N' -羰基二咪唑，優(yōu)選N，N' -羰基二咪唑。
[0028] 所述縮合反應(yīng)可采用三乙胺促進(jìn)反應(yīng)。
[0029] 所述縮合反應(yīng)的溶劑為甲苯、二甲苯、二氧六環(huán)、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺或 N，N-二甲基乙酰胺，優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺。
[0030] 所述縮合反應(yīng)的溫度為50-160°C，優(yōu)選110_120°C。
[0031] 本發(fā)明所涉及的氟班色林的制備方法，通過(guò)易得的原料和經(jīng)典單元反應(yīng)，使其制 備過(guò)程快捷方便、經(jīng)濟(jì)環(huán)保，產(chǎn)品收率及產(chǎn)品純度高，適于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0032] 以下結(jié)合數(shù)個(gè)較佳實(shí)施例對(duì)本發(fā)明技術(shù)方案作進(jìn)一步非限制性的詳細(xì)說(shuō)明。其 中，三（2-氯乙基）胺或三（2-溴乙基）胺的制備可參照文獻(xiàn)TetrahedronLetters， 55 (14)，2274-2276 ;2014,通過(guò)工業(yè)原料三乙醇胺制得。
[0033] 實(shí)施例一：
[0034] 于反應(yīng)瓶中加入間氨基三氟甲苯（8.5g，50mmol)、三（2-氯乙基）胺（12.2g， 60mmol)、碳酸鉀（6. 9g，50mmol)和正丁醇150mL，升溫至115-120°C，攪拌反應(yīng)24小時(shí)，TLC 檢測(cè)反應(yīng)完成。將反應(yīng)液濃縮，二氯甲烷溶解，水洗兩次，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓除 去溶劑。得黃綠色油狀物N-(3-三氟甲基苯基）-N'-(2-氯乙基）-哌嗪（11)6. 7g，收率 45. 9%，EI-MSm/z:293[M+H] +。
[0035] 實(shí)施例二：
[0036]將間氨基三氟甲苯（8. 5g，50mmol)、三（2-溴乙基）胺（33. 4