一種吡唑并[5,1-a]異吲哚類化合物的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種吡唑并[5,l-a]異吲哚類化合物的 合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 吡唑并[5, 1-a]異吲哚是一種重要的稠合吡唑類衍生物，具有調(diào)節(jié)植物生長、降 壓、抗菌及抗抑郁等生物活性，在醫(yī)藥及植物生長調(diào)節(jié)劑開發(fā)等領(lǐng)域具有重要價值。目前， 該類化合物的合成方法主要包括磷葉立德的分子內(nèi)Wittig反應(yīng)、吡挫硼酸醋的Suzuki偶 聯(lián)反應(yīng)以及展甲?；链爝姆肿觾?nèi)Friedel-Crafts酰基化反應(yīng)等。由于這些文獻(xiàn)方法 大都需要經(jīng)過多步驟合成及繁瑣的分離純化過程，所用原料昂貴或不易制備，反應(yīng)條件苛 亥IJ，從而使其在實際生產(chǎn)中的應(yīng)用受到限制。有鑒于此，急需開發(fā)合成吡唑并[5, 1-a]異吲 哚類化合物的簡捷、經(jīng)濟(jì)、高效新方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明解決的技術(shù)問題是提供了一種吡唑并[5, 1-a]異吲哚類化合物的合成方 法，該合成方法從商品化試劑或簡單易制備的原料出發(fā)，通過一鍋多步串聯(lián)反應(yīng)得到吡唑 并[5, 1-a]異吲哚類化合物，即在一鍋反應(yīng)中同時構(gòu)筑吡唑環(huán)和異吲哚環(huán)。與文獻(xiàn)合成方 法相比，具有操作方便、原子經(jīng)濟(jì)性好和底物適用范圍廣的特點(diǎn)，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0004] 本發(fā)明為解決上述技術(shù)問題采用如下技術(shù)方案，一種吡唑并[5, 1-a]異吲哚類化 合物的合成方法，其特征在于：將1-(2-溴苯基）-2, 3-丁二烯-1-酮或其衍生物和水合肼 溶于溶劑中，室溫反應(yīng)10分鐘后加入異腈、催化劑過渡金屬鹽、配體和堿，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下于 65-160°C反應(yīng)制得吡唑并[5, 1-a]異吲哚類化合物，該合成方法中的反應(yīng)方程式為：
其中R1為氫、氟、氯、三氟甲基、甲基或烷氧基，R2為氫、烷基、苯基或取代苯基，R3為氫、 烷基、苯基或取代苯基，R4為烷基、苯基或取代苯基，上述取代苯基苯環(huán)上的取代基分別為 氟、氯、溴、甲基、三氟甲基或甲氧基中的一種或多種，取代基的位置為苯環(huán)上的鄰位、間位 或?qū)ξ?，溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、乙腈或甲苯，催化劑過渡金 屬鹽為醋酸鈀、氯化鈀、二(三苯基膦）二氯化鈀或三(二亞芐基丙酮）二鈀，配體為三苯基 膦、三（2-呋喃基)膦、2-雙環(huán)己基膦-2'，4'，6' -三異丙基聯(lián)苯、2-雙環(huán)己基膦-2'，6' -二 甲氧基聯(lián)苯或四氟硼酸三叔丁基膦，堿為碳酸鉀、三乙胺、1，8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯、 碳酸鈉、碳酸銫或氫氧化鉀。
[0005] 進(jìn)一步限定，所述的1-(2-溴苯基）-2, 3- 丁二烯-1-酮或其衍生物、水合肼和異 腈的投料物質(zhì)的量之比為1:1-1. 5:1-2。
[0006] 本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下優(yōu)點(diǎn)：（1)合成過程為一鍋多步串聯(lián)反應(yīng)，避免 了現(xiàn)有方法因中間體的純化處理等引起的資源浪費(fèi)和環(huán)境污染；（2)合成過程中使用的 原料價廉易得或易于制備；（3)操作簡便；（4)底物的適用范圍廣。因此，本發(fā)明為吡唑并 [5, 1-a]異吲哚類化合物的合成提供了一種經(jīng)濟(jì)實用且高效的新方法。
【具體實施方式】
[0007] 以下通過實施例對本發(fā)明的上述內(nèi)容做進(jìn)一步詳細(xì)說明，但不應(yīng)該將此理解為本 發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實施例，凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容實現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā) 明的范圍。
[0008] 實施例1
在 25mL反應(yīng)瓶中加入 1-(2-溴苯基）-2,3-丁二烯-1-酮（la, 0.5mmol, 111.0mg)、水合肼（2, 0.55mmol, 27. 5mg)及N，N-二甲基甲酰胺（DMF，2.5mL)，室溫攪拌 10 分鐘后，再加入醋酸鈀（0.025mmol, 5.6mg)、四氟硼酸三叔丁基膦（TBPF，0.05mmol, 14.5mg)、叔丁基異腈（3a, 0.75mmol, 62.3mg)和碳酸鉀（Immol, 138.2mg)。在氮 氣保護(hù)下加熱到140°C，攪拌反應(yīng)6小時，加入10mL飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，用乙酸乙 酯萃?。?mLX3)，之后有機(jī)相用水和飽和食鹽水依次洗絳，無水硫酸鈉干燥。過濾，旋 干，過硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯=20/1)得白色固體產(chǎn)物4a(102mg，85%)。該化合 物的表征數(shù)據(jù)如下,HNMR(400MHz,CDCl3)S: 1.68 (s, 9H), 2.37 (s, 3H), 6.08 (s, 1H), 7.30-7.39 (m, 3H), 7.80 (d, /= 7.2Hz, 1H).13CNMR(100MHz,CDCl3) 8： 14.6, 28.9, 55.3, 98.6, 119.6, 123.8, 128.3, 129.9, 130.9, 133.9, 137.2, 148.1, 156.0.HRMScalcdforC15Hl8N3: 240.1495 [M+H]+,found: 240. 1508〇 [0009] 實施例2 在 25mL反應(yīng)瓶中加入 1-(2-溴苯基）-2,3-丁二烯-1-酮（la, 0.5mmol, 111.0mg)、水合肼（2, 0.5mmol, 25. 0mg)及N,N-二甲基甲酰胺（2.5mL)，室溫攪拌10分鐘后， 再加入醋酸鈕（0.025mmol, 5.6mg)、四氟硼酸三叔丁基膦（0.05mmol, 14.5mg)、叔丁 基異腈（3a, 0.75mmol, 62. 3mg)和碳酸鉀（Immol, 138. 2mg)。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱到 140°C，攪拌反應(yīng)6小時，加入10mL飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃?。?mLX 3)，之后有機(jī)相用水和飽和食鹽水依次洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，旋干，過硅膠柱分離 (石油醚/乙酸乙酯=20/1)得白色固體產(chǎn)物4a(90mg，75%)。
[0010] 實施例3 在 25mL反應(yīng)瓶中加入 1-(2-溴苯基）-2,3-丁二烯-1-酮（la, 0.5mmol, 111.0mg)、水合肼（2, 0.75mmol, 37. 5mg)及N，N-二甲基甲酰胺（2.5mL)，室溫攪拌10分鐘 后，再加入醋酸鈕（0.025mmol, 5.6mg)、四氟硼酸三叔丁基膦（0.05mmol, 14.5mg)、叔 丁基異腈（3a, 0.75mmol, 62. 3mg)和碳酸鉀（Immol, 138. 2mg)。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱到 140°C，攪拌反應(yīng)6小時，加入10mL飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃?。?mLX 3)，之后有機(jī)相用水和飽和食鹽水依次洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，旋干，過硅膠柱分離 (石油醚/乙酸乙酯=20/1)得白色固體產(chǎn)物4a(96mg，80%)。
[0011] 實施例4 在 25mL反應(yīng)瓶中加入 1-(2-溴苯基）-2,3-丁二烯-1-酮（la, 0.5mmol,111.0mg)、水合肼（2, 0.55mmol,27. 5mg)及N，N-二甲基甲酰胺（2.5mL)，室溫攪拌10分鐘 后，再加入醋酸鈕（0.025mmol,5.6mg)、四氟硼酸三叔丁基膦（0.05mmol,14.5mg)、叔 丁基異腈（3a, 0.5mmol,41.5mg)和碳酸鉀（Immol,138. 2mg)。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱到 140°C，攪拌反應(yīng)6小時，加入10mL飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃?。?mLX 3)，之后有機(jī)相用水和飽和食鹽水依次洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，旋干，過硅膠柱分離 (石油醚/乙酸乙酯=20/1)得白色固體產(chǎn)物4a(72mg，60%)。
[0012] 實施例5 在 25mL反應(yīng)瓶中加入 1-(2-溴苯基）-2,3-丁二烯-1-酮（la, 0.5mmol,111.0mg)、水合肼（2, 0.55mmol,27. 5mg)及N，N-二甲基甲酰胺（2.5mL)，室溫攪拌10分鐘 后，再加入醋酸鈕（0.025mmol,5.6mg)、四氟硼酸三叔丁基膦（0.05mmol,14.5mg)、叔 丁基異腈（3a, 1.0mmol,83.Img)和碳酸鉀（Immol,138. 2mg)。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱到 140°C，攪拌反應(yīng)6小時，加入10mL飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃?。?mLX 3)，之后有機(jī)相用水和飽和食鹽水依次洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，旋干，過硅膠柱分離 (石油醚/乙酸乙酯=20/1)得白色固體產(chǎn)物4a(101mg，84%)。
[0013] 實施例6 在25mL反應(yīng)瓶中加入 1-(2-溴苯基）-2,3-丁二烯-1-酮（la, 0.5mmol,111.0mg)、水合肼（2，0.55mmol,27.5mg)及N，N-二甲基甲酰胺（2.5mL)，室溫攪拌10分鐘后，再 加入醋酸鈕（〇? 025mmol,5.6mg)、叔丁基異腈（3a, 0.75mmol,62.3mg)和碳酸鉀（1 mmol,138. 2mg)。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱到120°C，攪拌6小時后，加入10mL飽和氯化銨溶液 淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃?。?mLX3)，之后有機(jī)相用水和飽和食鹽水依次洗絳，無水硫 酸鈉干燥。過濾，旋干，過硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯=20/1)得白色固體產(chǎn)物4a(36 mg,30%)〇
[0014] 實施例7 在 25mL反應(yīng)瓶中加入 1-(2-溴苯基）-2,3-丁二烯-1-酮（la, 0.5mmol,111.0mg)、水合肼（2, 0.55mmol,27. 5mg)及N,N-二甲基甲酰胺（2.5mL)，室溫攪拌10分鐘后， 再加入醋酸鈕（0.025mmol,5.6mg)、三苯基膦（0.05mmol,13.1mg)、叔丁基異腈（3a, 0.75mmol,62. 3mg)和碳酸鉀（Immol,138. 2mg)。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱到120°C，攪拌6 小時后，加入10mL飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃?。?mLX3)，之后有機(jī)相用 水和飽和食鹽水依次洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，旋干，過硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯 =20/1)得白色固體產(chǎn)物4a(54mg，45%)。
[0015] 實施例8 在 25mL反應(yīng)瓶中加入 1-(2-溴苯基）-2,3-丁二烯-1-酮（la, 0.5mmol,111.0mg)、水合肼（2, 0.55mmol,27. 5mg)及N,N-二甲基甲酰胺（2.5mL)，室溫攪拌10分鐘后， 再加入氯化鈕（0.025mmol, 4.4mg)、三苯基膦（0.05mmol,13.1mg)、叔丁基異腈（3a, 0.75mmol,62. 3mg)和碳酸鉀（Immol,138. 2mg)。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱到120°C，攪拌6 小時后，加入10mL飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃?。?mLX3)，之后有機(jī)相用 水和飽和食鹽水依次洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，旋干，過硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯 =20/1)得白色固體產(chǎn)物4a(50mg，42%)。
[0016] 實施例9 在 25mL反應(yīng)瓶中加入 1-(2-溴苯基）-2,3-丁二烯-1-酮（la, 0.5mmol, 111.0mg)、水合肼（2，0.55mmol, 27.5mg)及N，N-二甲基甲酰胺（2.5mL)，室溫攪拌10分鐘 后，再加入二（三苯基膦）二氯化鈀（0.025mmol, 17. 5mg)、三苯基膦（0.05mmol, 13. 1 mg)、叔丁基異腈（3a, 0.