2,8-二芳基(氨基)朝格爾堿衍生物的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種朝格爾堿衍生物的合成方法，特別是一種2, 8-二芳基（氨基）朝 格爾堿衍生物的合成方法。
【背景技術】
[0002] 肝癌是最常見的惡性腫瘤之一。目前的治療方法有手術治療、放射治療及藥物治 療等。手術治療可以暫緩甚至終止肝癌細胞的擴散，但會對病人造成較嚴重的二次傷害。由 于身體已經(jīng)不堪重負，一些病人在手術切除肝癌病灶后卻死于傷口感染?；瘜W藥物可以減 少患者的病痛、延長生存時間，是較為理想的重要手段和治療方法。因此，近年來對抗肝癌 新藥的研發(fā)成為藥學、化學、藥理學、毒理學等多學科領域具有重要的實際意義。
[0003] 雖然化學藥物可以減少患者的病痛、延長生存時間，但目前還沒有能有效殺傷肝 癌細胞的化學藥物，因此病人一旦被確證患有肝癌，醫(yī)生一般不建議服藥治療。已有的藥物 一般作為手術治療肝癌的輔助用藥。即使作為抗肝癌藥物，其耐受性迅速增強，有效期短 (最長的為17.6周）。
[0004]TB及其衍生物所具有的特殊V型腔狀結構，和多個氫鍵結合位點，可與DNA中的 A-T-T片斷選擇性結合。而A-T-T片斷多出現(xiàn)在端粒中，端粒是大多數(shù)腫瘤細胞DNA生長、 延長的部分。因此，理論上TB及其衍生物具有優(yōu)良的抑制腫瘤細胞快速增殖的功能。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是要提供一種2, 8-二芳基（氨基）朝格爾堿衍生物的合成方法，將 吩噻嗪、咔唑等具有生理活性的片斷引入TB骨架，希望通過二者的強強聯(lián)合篩選到具有抗 肝癌活性的化合物，以解決目前康肝癌藥物嚴重缺乏的問題。
[0006] 本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的：本發(fā)明的2, 8-二芳基（氨基）朝格爾堿衍生物包 括：2⑶-三芳基吡啶（三吡啶）朝格爾堿（TB)衍生物、2, 8-二芳基朝格爾堿（TB)衍生物 和2-芳基-8-氨基朝格爾堿（TB)衍生物；
[0007] 1、2 (8)-三芳基吡啶（三吡啶）朝格爾堿衍生物的合成方法，"2 (，8)-三芳基吡啶 (三吡啶）朝格爾堿（TB)衍生物"的物質(zhì)結構如下：
[0008]
[0009] (a)TFA, -15°C-〇°C, 6d； (b)n-BuLi,trimethylborate, -78〇C-r.t. ； (c)Pd(PPh3 )4,K2CO3,toluene, 110°C(THF, 70°C)
[0010] 該方法包括如下步驟：
[0011] I)化合物la，即2, 8-二溴朝格爾堿的合成：
[0012] -15°C下250mL干燥的三口圓底燒瓶中加入60mmol對溴苯胺和120mmol多聚甲 醛，攪拌下用恒壓漏斗緩慢滴入120mL三氟乙酸（TFA)，溶液變成棗紅色，滴加完畢后，0°C 下繼續(xù)攪拌6d;反應完畢后，減壓蒸掉三氟乙酸TFA，將殘液轉(zhuǎn)至裝有冰塊的燒杯中，緩慢 加入氨水中和，CH2Cl2(3X30mL)萃取，水洗，無水Na2SO4干燥，柱層析分離，石油醚：乙酸乙 酯=6:1，得淺黃色固體Ia即2, 8-二溴朝格爾堿；
[0013] 2)化合物2,即2, 8-朝格爾堿二硼酸的合成：
[0014] 在IOOmL三口瓶中加入10mmolla，40mL無水四氫呋喃，氬氣保護下冷卻至-78°C， 用注射器緩慢注入12mm〇ln-BuLi的正己烷溶液，保持此溫度繼續(xù)攪拌反應30min，再快速 注入硼酸三甲酯14mmol，關掉制冷，緩慢升至室溫，加入40mL水終止反應；CH2Cl2萃取，水層 用6MHCl酸化，出現(xiàn)大量白色沉淀，抽濾，水洗，干燥得白色固體2,即2, 8-朝格爾堿二硼 酸，2. Ig產(chǎn)率66%;
[0015] 3)溴代三芳基吡啶的合成
[0016] 研鉢中加入50mmol苯乙酬，50mmol4_漠苯甲酸和75mmolNaOH，快速研磨，直至 物質(zhì)全固化，再加入6.Og苯乙酮，3.OgNaOH，繼續(xù)研磨，直至物質(zhì)全固化。將固體研碎，移至 1000 mL圓底燒瓶中，加入乙醇500mL，回流攪拌，加入500mmol醋酸銨，繼續(xù)回流攪拌8h;反 應結束后，蒸掉部分溶劑，降溫室溫，析出白色針狀晶體即溴代三芳基吡啶。
[0017] 4)溴代三聯(lián)吡啶的合成
[0018] 研鉢中加入50mmol2-吡啶乙酮，50mmol4_溴苯甲酸和75mmolNaOH，快速研磨，直 至物質(zhì)全固化，再加入6. 0g2-吡啶乙酮，3.OgNaOH，繼續(xù)研磨，直至物質(zhì)全固化；將固體研 碎，移至1000 mL圓底燒瓶中，加入乙醇500mL，回流攪拌，加入500mmol醋酸按，繼續(xù)回流攪 拌8h;反應結束后，蒸掉部分溶劑，降溫室溫，析出白色針狀晶體即溴代三聯(lián)吡啶。
[0019] 5)化合物3a，即8-4 '_2"，6"-二苯基吡啶基苯基朝格爾堿-2-硼酸的合成
[0020] 將0. 5mmol化合物2，1.Immol溴代三芳基吡啶和Pd(PPh3)4(10%，摩爾百分比）加 入50mL的側支茄型反應瓶中，氬氣保護下注入15mL的甲苯和IOmLK2CO3溶液（2M)，避光 Il〇°C反應24h，反應結束后冷卻，加入IOmL水淬滅反應，CH2Cl2 (3XIOmL)萃取，無水Na2SO4 干燥有機相，柱層析，淋洗液石油醚：乙酸乙酯=6:1得固體3a，8-4 '_2"，6"_二苯基吡 啶基苯基朝格爾堿-2-硼酸，總產(chǎn)率20% ;
[0021] 6)化合物3b，S卩8-4 三吡啶基苯基朝格爾堿-2-硼酸和化合物3c，即 2, 8-雙-4 三吡
[0022] 啶基苯基朝格爾堿的合成
[0023] 將0.5mmol化合物2,1.Immol溴代三吡啶和Pd(PPh3)4(K) %，摩爾百分比）加 入50mL的側支茄型反應瓶中，氬氣保護下注入15mL的甲苯和IOmLK2CO3溶液（2M)，避光Il〇°C反應24h，反應結束后冷卻，加入IOmL水淬滅反應，CH2Cl2 (3XIOmL)萃取，無水Na2SO4 干燥有機相，柱層析，淋洗液石油醚：乙酸乙酯=6:1，得到固體3b，即8-4 三吡啶基苯 基朝格爾堿-2-硼酸，總產(chǎn)率18%，固體3c，2, 8-雙-4 三吡啶基苯基朝格爾堿，總產(chǎn)率 25% ；
[0024] 2、2, 8-二芳基朝格爾堿的合成方法，該方法包括如下步驟：

[0029] 1)化合物lb，即2, 8-二碘朝格爾堿的合成：
[0030] -15 °C下IOOmL干燥的三口圓底燒瓶中加入20mmol對碘苯胺和40mmol多聚 甲醛，攪拌，用恒壓漏斗緩慢滴入40mLTFA，溶液變成棗紅色，滴加完畢后，(TC下繼續(xù)攪 拌6d;反應完畢后，減壓蒸掉TFA，將殘液轉(zhuǎn)至裝有冰塊的燒杯中，緩慢加入氨水中和， CH2Cl2(3X30mL)萃取，水洗，無水Na2SO4干燥，柱層析分離，石油醚：乙酸乙酯=8:1，得淺 黃色針狀固體lb，即2, 8-二碘朝格爾堿；
[0031] 2)化合物4,即2, 8-二芳基朝格爾堿的合成
[0032]依次稱取0? 5mmol化合物lb、I.Immol芳基硼酸、2mmolK2C0#PPd(PPh3)4(10%， 摩爾百分比）于50mL圓底燒瓶中，氬氣保護下加入IOmL甲苯，避光，IKTC油浴中攪拌反應 48h;反應結束后，加入5mL水淬滅，并用CH2Cl2S次萃取，合并有機層并用無水Na2SO4干燥， 減壓旋蒸掉溶劑后，柱層析，石油醚：乙酸乙酯=6:1，得白色粉末4,即2,8-二芳基朝格爾 堿；
[0033] 3、2_芳基-8-氨基朝格爾堿的合成方法，該方法包括如下步驟：

[0038] 1)化合物5,即2-碘-8-氨基朝格爾堿的合成
[0039] 依次稱取0. 5mmol化合物lb，I.Immol叔胺（二苯胺、吩噻嘆、味挫），2mmolCs2C03， 10%CuI及20%鄰菲啰啉于50mL圓底燒瓶中，氬氣保護下加入IOmL甲苯，避光，110°C油 浴中攪拌反應48h;反應結束后，加入5mL水淬滅，并用CH2Cl2S次萃取，合并有機層并用 無水Na2SO4干燥，減壓旋蒸掉溶劑后，柱層析，石油醚：乙酸乙酯=6:1，得白色粉末5a，即 2-碘-8-二苯基氨基朝格爾喊；白色粉5b，即2-碘-8-吩噻嘆基朝格爾喊；白色粉5c，即 2-碘-8-咔唑基朝格爾堿；
[0040] 2)化合物6,即2-芳基（氨基）-8-氨基朝格爾堿的合成
[0041] 依次稱取 0? 5mmol化合物 5 (5a, 5b或 5c)、I.Immol芳基硼酸、2mmolK2CO# Pd(PPh3)4(10%，摩爾百分比）于50mL圓底燒瓶中，氬氣保護下加入IOmL甲苯，避光，110°C 油浴中攪拌反應48h;反應結束后，加入5mL水淬滅，并用CH2Cl2S次萃取，合并有機層并用 無水Na2SO4干燥，減壓旋蒸掉溶劑后，柱層析，石油醚：乙酸乙酯=6:1，得白色粉末6,即 芳基（氨基）-8_氨基朝格爾堿。
[0042] 本發(fā)明的優(yōu)點和效果在于：本發(fā)明將吩噻嗪、咔唑等具有生理活性的片斷引入TB 骨架，首次設計合成了 2, 8-二芳基（氨基）朝格爾堿衍生物，希望通過二者的強強聯(lián)合篩 選到具有抗肝癌活性的化合物，解決了目前康肝癌藥物嚴重缺乏的問題。
[0043] 1、可簡便快速得到新型2, 8-二芳基（氨基）朝格爾堿。
[0044] 2、反應的產(chǎn)率普遍較高，顯示出底物的普適性。
[0045] 3、反應條件溫和，操作簡單，反應時間特別短，產(chǎn)率高，后處理簡便。
[0046] 4、反應綠色環(huán)保，經(jīng)濟高效，具有極高的實際應用價值。
[0047] 5、4個產(chǎn)物具有優(yōu)良的抗人肝癌HepG2細胞活性，具有開發(fā)為抗肝癌新藥的潛力。
【具體實施方式】
[0048] 實施例1 :本發(fā)明的2, 8-二芳基（氨基）朝格爾堿衍生物包括：2 (8)-三芳基吡啶 (三吡啶）朝格爾堿（TB)衍生物、2, 8-二芳基朝格爾堿（TB)衍生物和2-芳基-8-氨基朝 格爾堿（TB)衍生物；
[0049] 1、2 (