一種制備吲哚膦酸酯衍生物的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種吲哚衍生物，具體涉及一種碳酸銀催化的制備吲哚膦酸酯衍生物 的方法，屬于有機(jī)化合物的制備技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 吲哚膦酸酯具有重要的生理活性，其中3-吲哚膦酸酯衍生物具有抗艾滋病作用， 是一類非核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTIs)(參見Alexandre, F. ; Amador, A. ; Bot, S.; Cai I let，C. ; Convardj T. ; Jakubikj J. ; Musiuj C. ; Poddesuj Β. ; Vargiuj L ; Liuzzij Μ. ; Roland, A. ; Seiferj Μ. ; Standring, D. ; Storerj R. ; Doussonj C. Β. J 泛￡皿2011，5? 392)?，F(xiàn)有技術(shù)中，主要有兩種方法可以合成吲哚膦酸酯衍生 物。
[0003] 在氧化劑存在下，將吲哚衍生物與烷基亞磷酸酯反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物；該方法需要 過量的貴金屬銀試劑作為氧化劑，對底物適用范圍窄，僅適用于亞磷酸二甲酯、亞磷酸二乙 酯、亞磷酸二異丙酯；該反應(yīng)需要在氬氣環(huán)境下進(jìn)行，需要密閉高溫反應(yīng)，反應(yīng)時間長達(dá)24 小時，而且產(chǎn)率低，平均收率在45%以下。
[0004] 在氯化亞銅/三苯膦有機(jī)配體存在下，氬氣氣氛中，將2-取代吲哚衍生物與二苯 氧膦反應(yīng)得到吲哚-3-膦酸酯衍生物；該方法適用范圍窄，僅適用于二苯氧磷，含磷基團(tuán)只 能導(dǎo)入吲哚的3位，只適用于2-取代吲哚衍生物中2位拉電子取代基，不適用于2位無取 代基或給電子基團(tuán)如CH3，產(chǎn)物結(jié)構(gòu)少；而且配體三苯基膦對反應(yīng)有副作用，也不利于有機(jī) 產(chǎn)物提純。
[0005] 因此開發(fā)反應(yīng)條件溫和、適用范圍廣泛、產(chǎn)率高、成本低、符合綠色化學(xué)要求的吲 哚膦酸酯衍生物制備方法非常重要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的發(fā)明目的是提供一種制備吲哚膦酸酯衍生物的方法。
[0007] 為達(dá)到上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：一種制備吲哚膦酸酯衍生物的 方法，包括以下步驟：將吲哚衍生物、有機(jī)膦化合物、碳酸銀、硝酸鎂加入溶劑中，于50~ 70°C下反應(yīng)，獲得吲哚膦酸酯衍生物； 按摩爾比，吲哚衍生物：有機(jī)膦化合物：硝酸鎂：碳酸銀為I : (1~2) : (1~2): (0· 1 ~0· 2); 所述吲哚衍生物如下列化學(xué)結(jié)構(gòu)通式所示：
其中R1、R2、R3和R 4的選擇采取以下方案之一： (1) R1為氫、甲基、甲氧基、氨基、羥基、氟、氯、溴、氰基、甲酸甲酯基或硝基，R2、R3和R 4都為氫； (2) R2為甲基或甲酸甲酯基，R1、!?3和R4都為氫； (3) R3為甲基、甲氧基、氨基、羥基、氟、氯、溴、氰基、甲酸甲酯基，甲酰胺基或醛基，R \ R2和R4都為氫； (4) R4為甲基、甲氧基、氨基、羥基、氟、氯、溴、氰基、甲酸甲酯基，甲酰胺基或醛基，R \ R2和R 3都為氫； 所述有機(jī)膦化合物如下列結(jié)構(gòu)通式所示：
其中R5和R6分別選自以下結(jié)構(gòu)中的一種：
所述溶劑選自甲醇、乙醇、乙腈、乙酸、丙酸、1，2-二氯乙烷中的一種； 所述吲哚膦酸酯衍生物的化學(xué)結(jié)構(gòu)通式如下所示：
[0008] 優(yōu)選的技術(shù)方案中，吲哚衍生物選自吲噪、1-甲基吲噪、1-甲酸甲酯基吲噪、1-甲 基吲噪-2-甲酸甲酯、1，2-二甲基吲噪，1，3-二甲基吲噪、1-甲基-3-吲噪甲酸甲酯，2-甲 基吲哚、2-甲氧基吲哚、2-氟吲哚、2-甲酸甲酯基吲哚、2-苯基吲哚、3-苯基吲哚、3-氯吲 哚、3-溴吲哚、3-氰基吲哚、3-甲酸甲酯基吲哚、3-醛基吲哚、5-甲氧基-2-吲哚甲酸乙酯、 5_氟-2-吲哚甲酸乙酯，5-氯-2-吲哚甲酰胺、5-溴吲哚、5-硝基-2-吲哚甲酸乙酯的一 種。本發(fā)明方法適用底物范圍廣，能得到現(xiàn)有技術(shù)很難制備的產(chǎn)物結(jié)構(gòu)，不僅大大提高了現(xiàn) 有產(chǎn)物的收率，更制備了新型結(jié)構(gòu)的吲哚膦酸酯衍生物，極大豐富了吲哚膦酸酯衍生物的 結(jié)構(gòu)，拓展了吲哚膦酸酯衍生物的應(yīng)用。
[0009] 上述技術(shù)方案中，利用薄層色譜跟蹤反應(yīng)直至完全結(jié)束。
[0010] 上述技術(shù)方案中，吲哚衍生物：有機(jī)膦化合物：硝酸鎂：碳酸銀為 1 : 1.5 : 1.5:0. 1。碳酸銀用量極少，遠(yuǎn)低于現(xiàn)有技術(shù)的3當(dāng)量催化劑，不僅簡化了產(chǎn)品 的提純過程，減少廢棄物的產(chǎn)生，而且對于工業(yè)應(yīng)用具有積極的現(xiàn)實意義。
[0011] 上述技術(shù)方案中，反應(yīng)在空氣中進(jìn)行。現(xiàn)有技術(shù)需要在氬氣保護(hù)下、密閉環(huán)境中進(jìn) 行，密閉體系的溫度超過溶劑沸點，導(dǎo)致反應(yīng)體系壓力過大，不僅操作繁瑣，還存在爆炸危 險，本發(fā)明的反應(yīng)在空氣中進(jìn)行即可高收率得到產(chǎn)物，有效解決了現(xiàn)有技術(shù)操作繁瑣、過程 危險的缺陷。
[0012] 優(yōu)選的技術(shù)方案中，所述溶劑為乙腈。
[0013] 優(yōu)選的技術(shù)方案中，反應(yīng)溫度為60°C?，F(xiàn)有技術(shù)需要在90°C密閉反應(yīng)24小時，才 能得到平均收率不足45%的產(chǎn)物，本發(fā)明在敞開環(huán)境下，僅需60°C反應(yīng)即可得到收率為75% 以上，甚至達(dá)到90%的產(chǎn)物，取得了意想不到的效果。
[0014] 優(yōu)選的技術(shù)方案中，本發(fā)明在反應(yīng)過程中添加4A分子篩為添加劑，有利于提升反 應(yīng)的均勻性。添加劑的用量一般為吲哚衍生物質(zhì)量的1~1. 5倍。
[0015] 優(yōu)選的技術(shù)方案中，反應(yīng)結(jié)束后對產(chǎn)物進(jìn)行柱層析分離提純處理；柱層析時以石 油醚/乙酸乙酯為洗脫劑。
[0016] 上述技術(shù)方案的反應(yīng)過程可表示為：
由于上述技術(shù)方案的運(yùn)用，本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有下列優(yōu)點： 1.本發(fā)明僅采用少量碳酸銀，無需有機(jī)配體，即可利用吲哚衍生物、有機(jī)膦化合物高 效制備產(chǎn)物，無需使用貴金屬試劑和其他有機(jī)添加劑，原料利用率高，產(chǎn)物收率高；硝酸鎂 為無機(jī)試劑，與有機(jī)產(chǎn)物分離方便，避免了有機(jī)配體對產(chǎn)物的干擾，簡化了產(chǎn)品的提純過 程，反應(yīng)后的硝酸鎂可回收，性質(zhì)穩(wěn)定，能反復(fù)使用，減少了廢棄物的產(chǎn)生，有效降低了成 本，對于工業(yè)應(yīng)用具有積極的現(xiàn)實意義。
[0017] 2.本發(fā)明公開的制備方法適用范圍廣，不僅使用烷基亞磷酸酯，還適用于二苯基 氧磷，并且對2位取代的吲哚衍生物沒有限制，得到的產(chǎn)物類型多樣，可以將含磷基團(tuán)導(dǎo)入 吲哚的2位或者3位，既可以直接使用、又可以用于其他進(jìn)一步的反應(yīng)，克服了現(xiàn)有技術(shù)僅 能針對較少底物的缺陷。
[0018] 3.本發(fā)明公開的制備方法反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)操作和后處理過程簡單，反應(yīng)在空 氣中進(jìn)行即可高收率得到產(chǎn)物，在敞開環(huán)境下，僅需60°C反應(yīng)即可得到收率為75%以上，甚 至達(dá)到90%的產(chǎn)物，有效解決了現(xiàn)有技術(shù)操作繁瑣、過程危險、反應(yīng)條件苛刻的缺陷；適合 于規(guī)模生產(chǎn)。
【具體實施方式】
[0019] 下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步描述： 實施例一 ：2_二苯氧膦基吲哚的合成 以吲哚、二苯基氧膦作為原料，其反應(yīng)步驟如下： 在反應(yīng)瓶中加入吲哚0.058克（0.5 mmol)、二苯基氧膦0.202克（I mmol)、碳酸銀 0. 013克（0. 05 mmol)、4 A分子篩0. 2克、硝酸鎂0. 148克（I mmol)和30毫升甲醇，50°C 反應(yīng)；TLC跟蹤反應(yīng)直至完全結(jié)束；反應(yīng)結(jié)束后得到的粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析分離（石油醚：乙酸 乙酯=4:1)，得到目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率84%)。產(chǎn)物的分析數(shù)據(jù)如下！1H NMR (400 MHz,⑶Cl3): ^ 9.95 (s, 1H), 7.83 (m, 4H), 7.51 (m, 7H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.10-6.96 (m, 1H), 6.77 (s, 1H)。
[0020] 實施例二：1-甲基-2-二苯氧膦基吲哚的合成 以1-甲基吲哚、二苯基氧膦作為原料，其反應(yīng)步驟如下： 在反應(yīng)瓶中加入1-甲基吲哚0.066克（0.5 mmol)、二苯基氧膦0.202克（I mmol)、 碳酸銀0.013克（0.05 mmol)、4 A分子篩0.2克、硝酸鎂0.148克（I mmol)和30毫升甲 醇，60°C反應(yīng)；TLC跟蹤反應(yīng)直至完全結(jié)束；反應(yīng)結(jié)束后得到的粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析分離（石油 醚：乙酸乙酯=4:1)，得到目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率80%)。產(chǎn)物的分析數(shù)據(jù)如下：? NMR (400 MHz, CDCl3): ^ 7.83 (m, 4H), 7.51 (m, 7H), 7.35 - 7.26 (m, 1H), 7.22 (d, / = 8. 3 Hz, 1H), 7.11-6.96 (m, 1H), 6.79 (s, 1H)，2.61 (s, 3H)。
[0021] 實施例三：1-甲酸甲酯基-2-二苯氧膦基吲哚的合成 以1-甲酸甲酯基吲哚、二苯基氧膦作為原料，其反應(yīng)步驟如下： 在反應(yīng)瓶中加入1-甲酸甲酯基吲哚0.063克（0.5 mmol)、二苯基氧膦0.202克（1 mmol)、碳酸銀 0.013 克（0.05 mmol)、4 A 分子篩 0.2 克、硝酸鎂 0.148 克（I mmol)和 30 毫升乙醇，70°C反應(yīng)；TLC跟蹤反應(yīng)直至完全結(jié)束；反應(yīng)結(jié)束后得到的粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析分離 (石油醚：乙酸乙酯=4:1)，得到目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率82%)。產(chǎn)物的分析數(shù)據(jù)如下：? NMR (400 MHz, CDCl3) : J 7. 82 (m，4H)，7. 53 (m，7H)，7. 34 - 7. 30 (m，1H)，7. 22 (d，/ = 8· 3 Hz, 1H)，7.12-6.94 (m，1H)，6.78 (s，1H)，3.39 (s，3H)。
[0022] 實施例四：3-二苯氧膦基-2-吲哚甲酸甲酯的合成 以2-吲哚甲酸甲酯、二苯基氧膦作為原料，其反應(yīng)步驟如下： 在反應(yīng)瓶中加入2-吲哚甲酸甲酯0.063克（0.5 mmol)、二苯基氧膦0.202克（1 mmol)、碳酸銀 0.013 克（0.05 mm