一種實(shí)現(xiàn)吲哚類化合物選擇性芳巰基化的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種實(shí)現(xiàn)吲哚類化合物選擇性芳巰基化 的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 吲哚結(jié)構(gòu)是生物活性化合物中一類較重要且較特殊的結(jié)構(gòu)，構(gòu)建及修飾吲哚結(jié)構(gòu) 的新方法探索始終是有機(jī)合成領(lǐng)域的熱點(diǎn)問題。其中，3-芳巰基吲哚類化合物是治療癌癥、 艾滋病、過敏及心臟病的潛在候選藥物，因此，吲哚結(jié)構(gòu)的芳巰基化反應(yīng)在構(gòu)建及修飾吲哚 結(jié)構(gòu)的新方法探索中尤為引人矚目。
[0003]現(xiàn)有技術(shù)中，傳統(tǒng)的合成3-芳巰基吲哚類化合物的方法是利用過渡金屬催化下 3_(擬）鹵代吲哚與巰基化合物之間的交叉偶聯(lián)反應(yīng)，然而從反應(yīng)過程經(jīng)濟(jì)性與原子經(jīng)濟(jì) 性的角度來看，這種方法并不理想。具有富電子特征的吲哚環(huán)在親電試劑作用下的C-H鍵 直接芳巰基化反應(yīng)在化工與綠色化學(xué)領(lǐng)域更具發(fā)展前景，迄今為止已出現(xiàn)多種在過渡金屬 (如鈀等）催化下或者非金屬（如N-溴代丁二酰亞胺、碘分子等）催化下吲哚結(jié)構(gòu)的C-H 鍵直接芳巰基化反應(yīng)。例如，催化劑量碘分子存在下的亞磺酰肼就是很好的芳巰基化試劑。 該反應(yīng)的缺點(diǎn)在于，由于反應(yīng)利用了二甲基亞砜與亞磷酸鹽或磷化氫來對芳基亞磺酸鹽脫 氧以生成芳巰基，在脫氧過程中二甲基亞砜會轉(zhuǎn)化成甲硫醚，因而會產(chǎn)生難聞的氣味，故盡 管目前吲哚結(jié)構(gòu)芳巰基化反應(yīng)相關(guān)的報道已有很多，但仍然缺乏一種更加廉價、簡單而又 環(huán)保的芳巰基化體系來合成3-芳巰基吲哚類化合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的目的是提供一種實(shí)現(xiàn)吲哚類化合物選擇性芳巰基化的方法，該方法反應(yīng) 體系簡單，反應(yīng)條件溫和環(huán)保，反應(yīng)效率高，且反應(yīng)體系對底物普適性高，可用于合成含有 催化活性官能團(tuán)的目標(biāo)產(chǎn)物，并進(jìn)一步衍生化可得更加復(fù)雜的芳巰基吲哚類化合物。
[0005]一種實(shí)現(xiàn)吲哚類化合物選擇性芳巰基化的方法，所述方法包括：
[0006] 在惰性氣體氣氛下，以式（III)所示的芳基亞磺酸鈉和過硫酸鹽作為芳巰基化試 劑，對溶劑中式（II)所示的吲哚類化合物進(jìn)行芳巰基化反應(yīng)，選擇性地合成式（I)所示的 3-芳巰基吲哚類化合物，反應(yīng)方程式為：
[0007]
[0008] 在式（I)、（II)或（III)中，R1J2J3和R4各自獨(dú)立選自下列之一：氫、Cl~ClO 的烷基、Cl~C6的烷氧基、Cl~C6的?；?、硝基、鹵素、含有鹵素的Cl~ClO的烷基、三氟 甲基、苯基、聯(lián)苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、含有烷基的取代苯基、含有烷基的取代 聯(lián)苯基、含有烷基的取代萘基、含有烷基的取代吡啶基、含有烷氧基的取代苯基、含有烷氧 基的取代聯(lián)苯基、含有烷氧基的取代萘基、含有烷氧基的取代吡啶基、鹵代苯基和酰基取代 苯基；
[0009] 其中，所述吲哚類化合物與所述芳基亞磺酸鈉的投料摩爾比為2:1~1:2,優(yōu)選投 料比為2:3 ;且所述過硫酸鹽的用量為所述吲哚類化合物摩爾用量的50%~200%，優(yōu)選為 150% ；
[0010] 其中，在所述鹵素、含有鹵素的Cl~ClO的烷基和鹵代苯基中，鹵素為氟、氯、溴中 的任意一種；
[0011] 在所述含有烷基的取代苯基、含有烷基的取代聯(lián)苯基、含有烷基的取代萘基和含 有烷基的取代吡啶基中，烷基的碳原子數(shù)均為1-5 ;
[0012] 在所述含有烷氧基的取代苯基、含有烷氧基的取代聯(lián)苯基、含有烷氧基的取代萘 基和含有烷氧基的取代吡啶基中，烷氧基的碳原子數(shù)均為1-5 ;
[0013] 在所述?；〈交?，?；奶荚訑?shù)為1-6。
[0014] 由上述本發(fā)明提供的技術(shù)方案可以看出，該方法反應(yīng)體系簡單，反應(yīng)條件溫和環(huán) 保，反應(yīng)效率高，且反應(yīng)體系對底物普適性高，可用于合成含有催化活性官能團(tuán)的目標(biāo)產(chǎn) 物，并進(jìn)一步衍生化可得更加復(fù)雜的芳巰基吲哚類化合物。
【附圖說明】
[0015] 為了更清楚地說明本發(fā)明實(shí)施例的技術(shù)方案，下面將對實(shí)施例描述中所需要使用 的附圖作簡單地介紹，顯而易見地，下面描述中的附圖僅僅是本發(fā)明的一些實(shí)施例，對于本 領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來講，在不付出創(chuàng)造性勞動的前提下，還可以根據(jù)這些附圖獲得其他 附圖。
[0016]圖1為本發(fā)明實(shí)施例所提供實(shí)現(xiàn)吲哚類化合物選擇性芳巰基化的方法流程示意 圖；
[0017] 圖2為實(shí)施例1所得目標(biāo)產(chǎn)物3-對甲基苯巰基吲哚1H-NMR譜示意圖；
[0018] 圖3為實(shí)施例2所得目標(biāo)產(chǎn)物4-甲基-3-對甲基苯巰基-IH-吲哚1H-NMR譜示 意圖。
【具體實(shí)施方式】
[0019] 下面結(jié)合本發(fā)明實(shí)施例中的附圖，對本發(fā)明實(shí)施例中的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整 地描述，顯然，所描述的實(shí)施例僅僅是本發(fā)明一部分實(shí)施例，而不是全部的實(shí)施例?；诒?發(fā)明的實(shí)施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒有做出創(chuàng)造性勞動前提下所獲得的所有其他實(shí)施 例，都屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。
[0020] 下面將結(jié)合附圖對本發(fā)明實(shí)施例作進(jìn)一步地詳細(xì)描述，本發(fā)明所述實(shí)現(xiàn)吲哚類化 合物選擇性芳巰基化的方法是在惰性氣體氣氛下，以式（III)所示的芳基亞磺酸鈉和過硫 酸鹽作為芳巰基化試劑，對溶劑中式（II)所示的吲哚類化合物進(jìn)行芳巰基化反應(yīng)，選擇性 地合成式（I)所示的3-芳巰基吲哚類化合物，反應(yīng)方程式為：
[0021]
[0022] 如圖1所示為本發(fā)明實(shí)施例所提供方法的工藝流程示意圖，具體工藝步驟為：
[0023] 步驟1、將所述吲哚類化合物、芳基亞磺酸鈉和過硫酸鹽按照設(shè)定的用量加入到干 燥的反應(yīng)容器；
[0024] 所述反應(yīng)容器用惰性氣體置換3-4次。
[0025] 步驟2、在惰性氣體氣氛中向上述反應(yīng)容器中注入一定量的溶劑；
[0026] 步驟3、然后將所述反應(yīng)容器密封并置于油浴中，在攪拌下于設(shè)定溫度反應(yīng)一定時 間；
[0027] 步驟4、在反應(yīng)完畢后，將所述反應(yīng)容器冷卻至室溫，用乙酸乙酯萃取3次并合并 有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌所述有機(jī)相，并用無水硫酸鈉干燥；
[0028] 步驟5、然后減壓蒸除所述有機(jī)相中的溶劑，將所得殘余物以石油醚與乙酸乙酯的 混合溶劑作為洗脫劑在硅膠色譜柱上進(jìn)行分離純化，得到式（I)所示的3-芳巰基吲哚類化 合物。
[0029] 在具體實(shí)現(xiàn)中，在式（I)、（II)或（III)中，R1、R2、R 3和R4各自獨(dú)立選自下列之 一：氫、Cl~ClO的烷基、Cl~C6的烷氧基、Cl~C6的酰基、硝基、鹵素、含有鹵素的Cl~ ClO的烷基、三氟甲基、苯基、聯(lián)苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、含有烷基的取代苯基、 含有烷基的取代聯(lián)苯基、含有烷基的取代萘基、含有烷基的取代吡啶基、含有烷氧基的取代 苯基、含有烷氧基的取代聯(lián)苯基、含有烷氧基的取代萘基、含有烷氧基的取代吡啶基、鹵代 苯基和酰基取代苯基；
[0030] 其中，在所述鹵素、含有鹵素的Cl~ClO的烷基和鹵代苯基中，鹵素為氟、氯、溴中 的任意一種；
[0031] 在所述含有烷基的取代苯基、含有烷基的取代聯(lián)苯基、含有烷基的取代萘基和含 有烷基的取代吡啶基中，烷基的碳原子數(shù)均為1-5 ;
[0032] 在所述含有烷氧基的取代苯基、含有烷氧基的取代聯(lián)苯基、含有烷氧基的取代萘 基和含有烷氧基的取代吡啶基中，烷氧基的碳原子數(shù)均為1-5 ;
[0033] 在所述?；〈交校；奶荚訑?shù)為1-6。
[0034] 另外，R1可選自下列之一：氣、Cl~ClO的烷基、苯基、含有烷基的取代苯基和含有 烷氧基的取代苯基。更優(yōu)選的，R 1為下列之一：氫和甲基。
[0035] R2可選自下列之一：氫、Cl~ClO的烷基、Cl~C6的烷氧基、苯基、聯(lián)苯基、含有 烷基的取代苯基、含有烷基的取代聯(lián)苯基、含有烷氧基的取代苯基和含有烷氧基的取代聯(lián) 苯基。更優(yōu)選的，R 2為下列之一：氣、Cl~ClO的烷基、Cl~C6的烷氧基和苯基。更進(jìn)一 步優(yōu)選的，R2為下列之一：氫、甲基和甲氧基。
[0036] R3可選自下列之一：氫、Cl~ClO的烷基、Cl~C6的烷氧基、Cl~C6的酰基、硝 基、鹵素、含有鹵素的Cl~ClO的烷基、三氟甲基、苯基、聯(lián)苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶 基、含有烷基的取代苯基、含有烷基的取代聯(lián)苯基、含有烷基的取代萘基、含有烷基的取代 吡啶基、含有烷氧基的取代苯基、含有烷氧基的取代聯(lián)苯基、含有烷氧基的取代萘基、含有 烷氧基的取代吡啶基、鹵代苯基和?；〈交８鼉?yōu)選的，R 3為下列之一：氫、Cl~C8的 烷基、Cl~C6的烷氧基、鹵素、含有鹵素的Cl~ClO的烷基、二氣甲基、苯基、聯(lián)苯基、奈基、 噻吩基、呋喃基、含有烷基的取代苯基、含有烷基的取代聯(lián)苯基、含有烷基的取代萘基、含有 烷氧基的取代苯基、含有烷氧基的取代聯(lián)苯基、含有烷氧基的取代萘基和鹵代苯基。更進(jìn)一 步優(yōu)選的，R 3為下列之一：氣、Cl~ClO的烷基、Cl~C6的烷氧基、苯基、聯(lián)苯基、奈基、口S 吩基、呋喃基、含有烷基的取代苯基、含有烷基的取代聯(lián)苯基、含有烷基的取代萘基、含有烷 氧基的取代苯基、含有烷氧基的取代聯(lián)苯基和含有烷氧基的取代萘基。
[0037] R4可選自下列之一：氫、Cl~ClO的烷基、Cl~C6的烷氧基、Cl~C6的?；?、硝 基、鹵素、含有鹵素的Cl~ClO的烷基、三氟甲基、苯基、聯(lián)苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶 基、含有烷基的取代苯基、含有烷基的取代聯(lián)苯基、含有烷基的取代萘基、含有烷基的取代 吡啶基、含有烷氧基的取代苯基、含有烷氧基的取代聯(lián)苯基、含有烷氧基的取代萘基、含有 烷氧基的取代吡啶基、鹵代苯基和酰基取代苯基。
[0038] 另外，上述過硫酸鹽為下述中的任一種：過硫酸鈉、過硫酸鉀、過硫酸銨和過硫酸 氫鉀；優(yōu)選過硫酸鈉。
[0039] 所述吲哚類化合物與所述芳基亞磺酸鈉的投料摩爾比為2:1~1:2,優(yōu)選投料比 為 2:3 ;
[0040] 且所述過硫酸鹽的用量為所述吲哚類化合物摩爾用量的50%~200%，優(yōu)選為 150%〇
[0041] 具體實(shí)現(xiàn)中，反應(yīng)中的溶劑選用以下一種或多種：鹵代芳烴類、腈類、醇類、酯類、 酰胺類、蒸餾水和二甲基亞砜。優(yōu)選為腈類與蒸餾水的混合溶劑，更優(yōu)選為蒸餾水。
[0042] 且所述溶劑的摩爾用量為所述吲哚類化合物摩爾用量的50-150倍。
[0043] 上述所采用的惰性氣體為氮?dú)饣驓鍤猓瑑?yōu)選氮?dú)猓?br>[0044]芳巰基化反應(yīng)的溫度為80-140°C，優(yōu)選為100°C;反應(yīng)時間為12-36小時，優(yōu)選為 24小時。
[0045] 下面結(jié)合具體實(shí)例對本發(fā)明所述方法作進(jìn)一步闡述，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不限 于以下實(shí)施例，以下實(shí)例所述材料如無特別說明均能從公開途徑而得：
[0046] 實(shí)施例1、
[0047]分別稱取吲噪0.23g (2. Ommol, 1.0 equiv)、對甲基苯基亞磺酸鈉 0? 53g(3. Ommol, I. 5equiv)、過硫酸鈉 0? 71g(3. Ommol, I. 5equiv.)加入干燥的反應(yīng)容器 中，反應(yīng)容器用氮?dú)庵脫Q3-4次。隨后，在氮?dú)鈿夥罩邢蛏鲜龇磻?yīng)容器中注入蒸餾水10mL。 然后將上述反應(yīng)容器密封并置于油浴中，在攪拌下于