7-{(3s,4s)-3-[(環(huán)丙基氨基)甲基]-4-氟吡咯烷-1-基}-6-氟-1-(2-氟乙基)-8-甲氧基 ...的制作方法
【專利說明】7- {(3S, 4S) (環(huán)丙基氨基）甲基]氟吡P各 焼_1_基} _6_氟-1-(2-氟乙基）-8-甲氧基-4-氧-1,4-二 氫喹啉-3-羧酸晶體
[0001] 本申請是2012年11月9日提交的發(fā)明名稱為"7-{(3S，4S)-3-[(環(huán)丙基氨基）甲 基]-4-氟吡略燒-1-基} -6-氟-1- (2-氟乙基）-8-甲氧基-4-氧-1，4-二氫喹啉-3-羧 酸晶體"、申請?zhí)枮? 201280055120. 0 "的發(fā)明專利申請的分案申請。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及由式（1)表示的7-{(3S，4S)-3_[(環(huán)丙基氨基）甲基]-4-氟吡咯 烷-1-基} -6-氟-1-(2-氟乙基）-8-甲氧基-4-氧-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（在下文中 可稱為化合物（1))的鹽的晶體以及制備這些晶體的方法。
[0003] [化學(xué)式1]
[0004]

【背景技術(shù)】
[0005] 通常而言，對藥物產(chǎn)品的要求包括安全性、質(zhì)量等，以及對疾病的療效。因此，作為 藥物產(chǎn)品的活性成分的化合物需要在多種條件（光、溫度、適度等對化合物有影響）下具有 較高的儲存穩(wěn)定性。當(dāng)藥物產(chǎn)品處于口服制劑或注射劑的形式時，優(yōu)選包含在藥物產(chǎn)品中 的活性成分在水中具有較高溶解性。
[0006] 已知化合物（1)不僅安全且具有較強的抗菌作用，而且對革蘭氏陽性菌表現(xiàn)出較 強的抗菌活性，特別是針對抗性菌例如MRSA、PRSP和VRE，對于這些菌，傳統(tǒng)抗菌劑不是很 有效（例如，專利文獻1)。引用列表
[0007] 專利文獻I :TO2005/026147小冊子

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 摶術(shù)問題
[0009] 專利文獻1僅示出化合物（1)的物化特征為化合物處于淡褐色晶體的游離形式。 專利文獻1沒有公開關(guān)于化合物（1)在水中的溶解性、其穩(wěn)定性、其晶體特征等信息。
[0010] 本發(fā)明的目的是提供一種技術(shù)，其能夠改善化合物（1)在水中的溶解性和其儲存 穩(wěn)定性。
[0011] 問題的解決方案
[0012] 本發(fā)明的發(fā)明人對可用作抗菌劑的化合物（1)的制備方法進行了研宄和開發(fā)，并 且發(fā)現(xiàn)，通過專利文獻1記載的方法而獲得的游離型化合物（1)的晶體（在下文中也可以 簡稱為游離晶體）在水中具有較低的溶解性且對光的儲存穩(wěn)定性較差。因此，認為使用專 利文獻1的方法，較難獲得水中溶解性高且儲存穩(wěn)定性高的晶體。
[0013] 為解決上述問題，本發(fā)明的發(fā)明人對化合物（1)和制備該化合物的方法進行了大 量研宄。作為研宄的結(jié)果，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，化合物（1)的鹽酸鹽晶體以及化合物（1)的甲磺酸 鹽晶體具有高溶解性和儲存穩(wěn)定性。發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)了以商業(yè)規(guī)模制備化合物（1)的鹽酸鹽 的均質(zhì)晶體以及化合物（1)的甲磺酸鹽的均質(zhì)晶體的方法。
[0014] 更加具體地，本發(fā)明的發(fā)明人嘗試由通過專利文獻1的方法獲得的游離型化合物 (1)來制備化合物（1)的鹽酸鹽，從而獲得粗鹽酸鹽。之后，對所得的粗鹽酸鹽進行結(jié)晶處 理（重結(jié)晶）來獲得鹽酸鹽的晶體。
[0015] 發(fā)明人評估了所獲得的鹽酸鹽晶體的物理特性，并且發(fā)現(xiàn)存在三種新的鹽酸鹽晶 體類型（晶體A、晶體B和晶體C)和多個假晶形式。
[0016] 在得到的晶體中，比起晶體C和多個假晶形式，因溫度和濕度的影響而造成的純 度降低（分解）在晶體A和B中得到更多抑制，因此，發(fā)現(xiàn)晶體A和B對于溫度和濕度具有 非常高的儲存穩(wěn)定性。
[0017] 關(guān)于針對光的儲存穩(wěn)定性，晶體A比游離晶體更穩(wěn)定。
[0018] 發(fā)明人對晶體A和B進行了詳細的研宄，發(fā)現(xiàn)晶體A是化合物（1)的無水鹽酸鹽， 且晶體B是化合物（1)的鹽酸鹽的水合物。
[0019] 發(fā)明人還對制備鹽酸鹽晶體的方法進行了研宄。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，通過控制在獲得純 化晶體的結(jié)晶處理中使用的溶劑（結(jié)晶溶劑）的量，特別是結(jié)晶溶劑中的水含量，可以以高 效的方式選擇性地制備出晶體A和B。
[0020] 發(fā)明人還嘗試由通過專利文獻1的方法獲得的游離型化合物（1)與甲磺酸來制備 化合物（1)的甲磺酸鹽，從而獲得粗的甲磺酸鹽。之后，對獲得的粗甲磺酸鹽進行結(jié)晶處理 (再結(jié)晶）來獲得甲磺酸鹽的晶體。
[0021] 如同晶體A和B，比起晶體C，因溫度和濕度的影響而造成的純度降低（分解）在 獲得的甲磺酸鹽晶體中得到更多抑制，并且發(fā)現(xiàn)獲得的甲磺酸鹽晶體對于溫度和濕度具有 非常高的儲存穩(wěn)定性。關(guān)于針對光的儲存穩(wěn)定性，甲磺酸鹽的晶體比游離晶體更穩(wěn)定。
[0022] 晶體A和B及甲磺酸鹽晶體比游離晶體具有更高的水中溶解性。
[0023] 因此，本發(fā)明包括以下方面。
[0024] [1]7-{(35,4幻-3-[(環(huán)丙基氨基）甲基]-4-氟吡咯烷-1-基}-6-氟-1-(2-氟 乙基）-8-甲氧基-4-氧-1，4-二氫喹啉-3-羧酸鹽酸鹽的晶體，在10.8° ±0.2°、 12. 9° ±0. 2°和24. 7° ±0. 2°的衍射角2 Θ處具有粉末X射線衍射峰。
[0025] [2]根據(jù)[1]的晶體，在 4.9 ° ±0·2°、10·8° ±0·2°、12·9° ±0.2°、 18.2° ±0.2°、2L 7° ±0.2°、24· 7° ±0.2° 和 26. 4° ±0.2° 的衍射角 2 Θ 處具有粉 末X射線衍射峰。
[0026] [3]根據(jù)[1]或[2]的晶體，具有與圖1所示的粉末X射線衍射圖形相同的粉末X 射線衍射圖形。
[0027] [4]根據(jù)[1]~[3]中任一項的晶體，其中，在差熱分析（DTA)中，僅在210°C附近 顯示放熱峰，并且在熱重（TG)分析中，在低于HKTC時沒有發(fā)生重量損失。
[0028] [5] 7- {(3S，4S) -3-[(環(huán)丙基氨基）甲基]-4-氟吡咯烷-1-基} -6-氟-1- (2-氟 乙基）-8_甲氧基-4-氧-1，4-二氫喹啉-3-羧酸鹽酸鹽水合物的晶體，在9. 4° ±0. 2° 和17. 7° ±0. 2°的衍射角2 Θ處具有粉末X射線衍射峰。
[0029] [6]根據(jù)[5]的晶體，在 4. 8 ° ±0. 2 °、9· 4 ° ±0. 2 °、17· 7 ° ±0. 2 °、 22. 8° ±0.2°、25. 8° ±0.2°和27. 0° ±0.2°的衍射角2 Θ處具有粉末X射線衍射峰。 [0030] [7]根據(jù)[5]或[6]的晶體，具有與圖2所示的粉末X射線衍射圖形相同的粉末X 射線衍射圖形。
[0031] [8]根據(jù)[5]~[7]中任一項的晶體，其中，在差熱分析（DTA)中，在室溫與KKTC 之間顯示吸熱峰，在140°C附近顯示放熱峰，并且在熱重（TG)分析中，直到KKTC的重量損 失為約7%。
[0032] [9]根據(jù)[5]~[8]中任一項的晶體，其中由卡爾費休水含量確定法而確定的水含 量為約7%。
[0033] [10] 7-{(3S, 4S) _3_[(環(huán)丙基氨基）甲基]_4_ 氟P比略燒-1-基} _6_ 氟-1-(2-氟 乙基）-8_甲氧基-4-氧-1,4-二氫喹啉-3-羧酸甲磺酸鹽的晶體，在9. 9° ±0.2°、 14. Γ ±0. 2°和28. 0° ±0. 2°的衍射角2 Θ處具有粉末X射線衍射峰。
[0034] [11]根據(jù)[10]的晶體，在 9. 9 ° ±0. 2 °、14· 1 ° ±0. 2 °、16· 6 ° ±0. 2 °、 19. 8° ±0.2°、22. 3° ±0.2°和28. 0° ±0.2°的衍射角2 Θ處具有粉末X射線衍射峰。
[0035] [12]根據(jù)[10]或[11]的晶體，具有與圖3所示的粉末X射線衍射圖形相同的粉 末X射線衍射圖形。
[0036] [13]根據(jù)[10]~[12]中任一項的晶體，其中，在差熱分析（DTA)中，在213°C附 近顯示吸熱峰，僅在220°C附近顯示放熱峰，并且在熱重（TG)分析中，低于KKTC時沒有發(fā) 生重量損失。
[0037] [14] -種藥物，包含[1]~[13]中任一項的晶體。
[0038] [15] -種抗菌劑，包含[1]~[13]中任一項的晶體，或通過包含[1]~[13]中任 一項的晶體作為活性藥物成分而制備。
[0039] [16]根據(jù)[15]的抗菌劑，其中抗菌劑是口服制劑。
[0040] [17]根據(jù)[15]的抗菌劑，其中抗菌劑是注射劑。
[0041] [18] -種制備根據(jù)[1]~[4]中任一項的晶體的方法，包括：
[0042] 向7-{(35,4幻-3-[(環(huán)丙基氨基）甲基]-4-氟吡咯烷-1-基}-6-氟-1-(2-氟 乙基）-8-甲氧基-4-氧-1，4-二氫喹啉-3-羧酸的2-丙醇溶液中加入鹽酸，以獲得粗鹽 酸鹽；以及
[0043] 用水活性小于0. 5的含水乙醇或水活性小于0. 5的含水2-丙醇使所得的粗鹽酸 鹽結(jié)晶。
[0044] [19] 一種晶體，其通過以下方法獲得：向7_{(3S, 4S) _3_[(環(huán)丙基氛基）甲 基]-4-氟吡略燒-1-基} -6-氟-1- (2-氟乙基）-8-甲氧基-4-氧-1, 4-二氫喹啉-3-羧 酸的2-丙醇溶液中加入鹽酸，以獲得粗鹽酸鹽；以及用水活性小于0. 5的含水乙醇或水活 性小于〇. 5的含水2-丙醇使所得的粗鹽酸鹽結(jié)晶。
[0045] [20] -種制備根據(jù)[5]~[9]中任一項的晶體的方法，包括：
[0046] 向7-{(35,45)-3-[(環(huán)丙基氨基）甲基]-4-氟吡咯烷-1-基}-6-氟-1-(2-氟 乙基）-8-甲氧基-4-氧-1，4-二氫喹啉-3-羧酸的2-丙醇溶液中加入鹽酸，以獲得粗鹽 酸鹽；以及
[0047] 用水活性為0. 5或更高的含水乙醇或水活性為0. 5或更高的含水2-丙醇使所得 的粗鹽酸鹽結(jié)晶。
[0048] [21] 一種晶體，其通過以下方法獲得：向7_{(3S, 4S) _3_[(環(huán)丙基氛基）甲 基]-4-氟吡略燒-1-基} -6-氟-1- (2-氟乙基）-8-甲氧基-4-氧-1, 4-二氫喹啉-3-羧 酸的2-丙醇溶液中加入鹽酸，以獲得粗鹽酸鹽；以及用水活性為0. 5或更高的含水乙醇或 水活性為〇. 5或更高的含水2-丙醇使所得的粗鹽酸鹽結(jié)晶。
[0049] [22] -種制備根據(jù)[10]~[13]中任一項的晶體的方法，包括：
[0050] 向7-{(35,4幻-3-[(環(huán)丙基氨基）甲基]-4-氟吡咯烷-1-基}-6-氟-1-(2-氟 乙基）-8-甲氧基-4-氧-1，4-二氫喹啉-3-羧酸的丙酮溶液中加入甲磺酸，以獲得粗甲磺 酸鹽；以及
[0051] 用含水丙酮使所得的粗甲磺酸鹽結(jié)晶。
[0052] [23] -種晶體，其通過以下方法獲得：向7- {(3S，4S) -3-[(環(huán)丙基氨基）甲 基]-4-氟吡略燒-1-基} -6-氟-1- (2-氟乙基）-8-甲氧基-4-氧-1，4-二氫喹啉-3-羧 酸的丙酮溶液中加入甲磺酸，以獲得粗甲磺酸鹽；以及用含水丙酮使所得的粗甲磺酸鹽結(jié) 晶。
[0053] 本發(fā)_的有利效果
[0054] 根據(jù)本發(fā)明，可以提供一種能夠改善化合物（1)在水中的溶解性以及化合物（1) 的儲存穩(wěn)定性的技術(shù)。
【附圖說明】