一種莫西沙星雜質(zhì)e的制備方法
【專利說明】
[0001]
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種莫西沙星雜質(zhì)E的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0003] 鹽酸莫西沙星（Moxifloxacin hydrochloride)化學(xué)名為：1_環(huán)丙 基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-7-[ (4 a S，7 a S)-八氫-6H-吡咯并[3, 4-b]批 啶-6-基]-4-氧代-3-喹啉羧酸鹽酸鹽，Cas No. : 151096-09-2,具有下式所示的化學(xué)結(jié) 構(gòu)。
[0004] 鹽酸莫西沙星是德國拜耳醫(yī)藥公司研制的超廣譜喹諾酮類抗生素，于1999年9月 首次在德國上市，同年12月獲FDA批準在美國上市。鹽酸莫西沙星具有廣譜的抗菌活性， 尤其是對革蘭氏陽性、支原體、衣原體、軍團菌等活性遠優(yōu)于環(huán)丙沙星，并且對厭氧菌有效。 它在人體半衰期長，每日給藥1次400mg。臨床主要用于治療急性竇腺炎、慢性支氣管炎的 急性發(fā)作、社區(qū)獲得性肺炎，以及無并發(fā)癥的皮膚感染和皮膚軟組織感染。本品具有廣譜， 高效，低毒，呈低水平耐藥，幾乎沒有光敏反應(yīng)等優(yōu)點，被認為是"治療呼吸道感染接近理想 的藥物"。
[0005] 鹽酸莫西沙星的質(zhì)量標準在英國藥典、歐洲藥典和美國藥典中已有收載，其中明 確指出可能含有的A、B、C、D、E這5種雜質(zhì)，此5種雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)如下：
在上述質(zhì)量標準中，該5種雜質(zhì)采用混合對照的方法進行系統(tǒng)適應(yīng)性試驗以控制雜 質(zhì)，但是并未采用雜質(zhì)對照品法進行定量控制。
[0006] 《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》（【H】GPH3_1，第6~7頁)指出：有機雜質(zhì)的 檢測一般多采用HPLC法。如采用HPLC法，須采用峰面積法，具體定量方法采用外標法(雜 質(zhì)對照品法)，外標法定量比較準確。
[0007] 從化學(xué)結(jié)構(gòu)角度分析，莫西沙星雜質(zhì)E屬于莫西沙星的酸性降解產(chǎn)物。其來源于 莫西沙星分子中的苯酚甲基醚結(jié)構(gòu)在酸性條件下發(fā)生的醚鍵斷裂，暴露出酚羥基，隨即產(chǎn) 生了雜質(zhì)E。由于莫西沙星需形成鹽酸鹽，在原料藥制備過程中，難以避免接觸到酸性試劑， 將雜質(zhì)E制訂入藥品質(zhì)量標準顯得十分必要。
[0008] 莫西沙星雜質(zhì)E的產(chǎn)生實質(zhì)上是莫西沙星8位甲氧基的去甲基化反應(yīng)。常見的去 甲基化反應(yīng)包括：氫齒酸法，三氯化鋁法，吡啶鹽酸鹽法，三溴化硼法等。氫溴酸法是最經(jīng)典 的將甲基芳基醚水解去除甲基的方法，一般是與乙酸共存下回流加熱，反應(yīng)時間較長，需要 劇烈的條件，要求底物對強酸穩(wěn)定，對于一些酰胺、酯和其他敏感基團，會導(dǎo)致降解和破壞。 三氯化鋁法也較為常見，但是僅僅用三氯化鋁，收率不高，產(chǎn)物復(fù)雜。吡啶鹽酸鹽熔融法應(yīng) 當(dāng)是去甲基化的一種更加劇烈的反應(yīng)，幾乎所有甲基醚均可被裂解，但極容易引起結(jié)構(gòu)和 立體化學(xué)上的變化，易產(chǎn)生焦油，收率低。三溴化硼法在比較之下，是溫和優(yōu)良的去甲基化 試劑；該反應(yīng)并不影響分子中的酯基和雙鍵，一般采用二氯甲烷為溶劑，在_78°C到室溫下 進行，其最大缺點是對空氣敏感，使用時會冒出大量氣霧，并在加水后處理時常出現(xiàn)大量絡(luò) 合物。綜上所述，現(xiàn)有文獻中未發(fā)現(xiàn)制備莫西沙星雜質(zhì)E的溫和簡捷的合成方法。
[0009] 莫西沙星雜質(zhì)E是莫西沙星質(zhì)量標準中所須關(guān)注的重點雜質(zhì)之一，其對于莫西沙 星雜質(zhì)的相關(guān)研究意義非常重大。因此，提供一種簡便1?效制備1?純度的旲西沙星雜質(zhì)E 的方法，對于莫西沙星雜質(zhì)的相關(guān)研究意義重大。它可以用于莫西沙星生產(chǎn)中的雜質(zhì)定性 和定量的分析，從而可以提高莫西沙星的質(zhì)量標準，為人民群眾安全用藥提供重要的指導(dǎo) 意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 為了提高鹽酸莫西沙星的質(zhì)量，降低臨床用藥的風(fēng)險，本發(fā)明的目的是提供一種 莫西沙星雜質(zhì)E的制備方法，通過該法能夠快速、簡便、高效地得到雜質(zhì)對照品，對采用外 標法(即雜質(zhì)對照品法）嚴格控制鹽酸莫西沙星的質(zhì)量等方面做出貢獻。
[0011] 本發(fā)明提供一種莫西沙星雜質(zhì)E (式I)的制備方法，其特征在于，該方法包括如下 步驟：
(1) 將鹽酸莫西沙星(式II)采用碳酸氫鈉堿化，得到莫西沙星游離堿(式III)，將莫西 沙星游離堿溶解于極性非質(zhì)子溶劑中； (2) 氮氣保護下，將六甲基二硅氧烷和鋁粉在溫度60~65°C加熱攪拌，緩慢加入固體 碘，升溫至140~150°C，回流反應(yīng)2h，緩慢降至室溫，過濾除去不溶物，得到新鮮制備的三 甲基鵬硅烷的粗品油狀物； (3) 在氮氣保護下，將步驟（2)所得三甲基碘硅烷油狀物加入到步驟（1)的莫西沙星游 離堿溶液中，加入碘化鈉，在65~70°C回流反應(yīng)10~12h，薄層板監(jiān)測反應(yīng)進程； (4) 反應(yīng)結(jié)束后，濃縮反應(yīng)液，加入二氯甲烷溶解殘余物，緩慢滴加到冷卻的碳酸氫鈉 溶液中，在0~5°C攪拌0. 5h，緩慢滴加冰醋酸調(diào)節(jié)pH=7 ;過濾，將濾液分取二氯甲烷層，濃 縮至干，得到莫西沙星雜質(zhì)E (式I)粗品固體； (5) 將上述雜質(zhì)E粗品加入乙醇/水混合溶劑中，加入活性炭，攪拌回流，過濾，濾液在 0~5°C靜止析晶7~8h，得到莫西沙星雜質(zhì)E的精制品。
[0012] 進一步地，步驟（1)中所述"極性非質(zhì)子溶劑"溶劑是指乙腈，或者N，N-二甲基甲 酰胺DMF。
[0013] 更進一步地，步驟（2)中所述的六甲基硅氧烷：固體碘：鋁粉的摩爾比為1 :1 : 1. 2。
[0014] 更進一步地，步驟（3)中所述的莫西沙星游離堿：三甲基碘硅烷：碘化鈉的摩爾比 為 1 :3 ~5 :0· 3 ~0· 6。
[0015] 進一步地，步驟（3)中還可進一步加入增效催化劑15-冠醚-5,其中，莫西沙星游 離堿：15-冠醚-5的摩爾比為10 :1。
[0016] 優(yōu)選地，步驟（5)中采用的重結(jié)晶溶劑是體積比為1 :1的乙醇/水混合溶劑。 [0017] 本發(fā)明方案具備的技術(shù)優(yōu)勢，及取得的有益的技術(shù)進步，詳述如下： (1)本發(fā)明方案巧妙地采用三甲基碘硅烷、碘化鈉和極性非質(zhì)子溶劑(如乙腈、DMF)的 反應(yīng)體系組合，使得脫甲基反應(yīng)能夠在相對溫和的條件下實施。從對比試驗結(jié)果可看出，該 方案的活性介于氫溴酸法和三溴化硼法之間，反應(yīng)溫和，副產(chǎn)物少，不影響其他官能團，后 處理方便；改進后方案的反應(yīng)溫度較低(從100°C以上降低為65~70°C);反應(yīng)時間大大縮 短(從24h降低為10~12h);反應(yīng)收率提高了 25~30個百分點；該反應(yīng)后處理方便，所得 粗品經(jīng)由一次重結(jié)晶即可使精制品HPLC純度達到99. 6%~99. 8%。
[0018] (2)本發(fā)明方案中使用的三甲基碘硅烷，是使用六甲基二硅氧烷、鋁粉和固體碘進 行反應(yīng)后原位生成的，這樣就避免直接使用三甲基碘硅烷液體帶來的不便，例如：三甲基碘 硅烷易在空氣中冒煙，對水分敏感，操作不大方便。原位生成三甲基碘硅烷的反應(yīng)幾乎是定 量的，過濾后無副產(chǎn)物混入，反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)量很高(超過90%)，且不用分離粗品，直接投 入下步反應(yīng)。因為少量殘余的六甲基二硅烷無不良影響，六甲基二硅烷幾乎無毒，穩(wěn)定，碘 是很容易操作的固體，在投料時十分方便，操作時無需額外防護。
[0019] (3)作為更進一步的優(yōu)化，鑒于15-冠醚-5可以強烈地絡(luò)合鈉離子，在使用三甲基 碘硅烷和碘化鈉的基礎(chǔ)上，通過適當(dāng)加入增效催化劑15-冠醚-5,可以活化反應(yīng)體系，優(yōu)化 反應(yīng)結(jié)果，提高反應(yīng)效率。
[0020] 綜上所述，本發(fā)明報道的莫西沙星雜質(zhì)E的制備方法，是將鹽酸莫西沙星為起始 原料，經(jīng)過堿化游離、三甲基碘硅烷的原位生成反應(yīng)以及去甲基化等三步反應(yīng)。僅經(jīng)由一次 重結(jié)晶操作，即可得到高純度的莫西沙星雜質(zhì)E純品固體。本發(fā)明方案具有合成路線簡短， 操作簡單，所得雜質(zhì)產(chǎn)物純度較高（HPLC純度99. 6%~99. 8%)，可應(yīng)用于對照品研究等特 點。
[0021]
【具體實施方式】
[0022] 下面結(jié)合具體的實施例，對本發(fā)明的技術(shù)方案做進一步的說明。
[0023] 實施例1 取鹽酸莫西沙星（30g，0. 068mol )，用水600mL溶解，用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)pH=7~ 8,再加入二氯甲烷（300mlX2)萃取水相，二氯甲烷層用無水硫酸鈉干燥lh，過濾，濾液濃 縮至干，將剩余物溶于乙腈250mL中。
[0024] 在氮氣保護下，將六甲基二硅氧烷（17. 8g，0.1 lmol)和鋁粉（