一種四氫苯并[e][1,2,4]三氮雜*類化合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種四氫苯并[e][l，2, 4]三氮雜草類化合物及其制備方法，屬于雜 環(huán)化合物及合成方法領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 苯并三氮雜胃類化合物作為苯并二氮雜^類藥物的生物電子等排體，具有重 要的生物和藥理活性。苯并三氮雜草類化合物具有治療中樞神經(jīng)疾病的活性，有些化合 物還具有抗炎抗癌、治療高血壓和甲狀腺功能亢進(jìn)的作用，并且可用作CCK2拮抗劑等藥物 活性（Biochem. Pharmacol.，2004, 68, 417-421 J.Mol. Graph. Model.，2008, 27, 409-420 ; Bioorg. Med. Chem.，2008, 16, 2974-2983 ;Med. Chem. Res.，2013, 22, 1488-1496.)。正是因為 苯并三氮雜草類化合物具有廣泛而重要的生物活性，因此基于新結(jié)構(gòu)的苯并三氮雜罩類 化合物的設(shè)計與合成已經(jīng)引起了科學(xué)家們極大的興趣?；诒讲⑷s草類結(jié)構(gòu)的先導(dǎo) 化合物的研究與開發(fā)也已經(jīng)成為科學(xué)家們努力的方向之一。
[0003] 綜上所述，苯并三氮雜章類化合物因其廣泛且重要的生物和藥理活性而成為藥 物化學(xué)和有機合成領(lǐng)域中的一類重要分子，因此，基于新結(jié)構(gòu)的苯并三氮雜草類化合物的 分子設(shè)計與合成方法的開發(fā)，對具有潛在治療多種疾病的新的苯并三氮雜草類結(jié)構(gòu)的先 導(dǎo)化合物的研究與開發(fā)具有重要的意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明目的是提供一種新穎的四氫苯并[e] [1，2, 4]三氮雜章類化合物及其制備 方法。
[0005] -種四氫苯并[e] [1，2, 4]三氮雜章類化合物，所述四氫苯并[e] [1，2, 4]三氮雜 草類化合物的結(jié)構(gòu)通式如（I )所示：
[0006]
[0007] 其中：
[0008] R1選自H，鹵素，碳數(shù)18以下酯基、酰氨基，碳數(shù)18以下的烷基、烷氨基、烷氧基、 燒硫基，碳數(shù)18以下的烯基，碳數(shù)18以下的芳基、芳氨基、芳氧基、芳硫基，優(yōu)選自碳數(shù)6~ 10的芳基；
[0010] 1?4選自碳數(shù)18以下的烷基，碳數(shù)18以下的芳基，優(yōu)選自碳數(shù)6~10的芳基，碳數(shù) 18以下的雜芳基，優(yōu)選自碳數(shù)1~10的雜芳基，碳數(shù)18以下的烯基。
[0011] 1?5選自碳數(shù)18以下的烷?；?，碳數(shù)18以下的芳?；?，優(yōu)選自碳數(shù)6~10的芳酰 基，碳數(shù)18以下的烯?；任娮尤〈?。
[0012] 本發(fā)明的再一目的是提供一種四氫苯并[e] [1，2, 4]三氮雜草類化合物的制備方 法，包括以下步驟：以鄰氨基芳香醛（II )和Ν'-?；枷汶拢↖II)為原料，在酸催化下反 應(yīng)，反應(yīng)式如下，得到結(jié)構(gòu)式（I )所示的四氫苯并[e][l，2, 4]三氮雜草類化合物。
[0013]
[0014] 進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，所述酸選自酸性較強的有機酸，如三氟乙酸，對甲 苯磺酸，三氟甲磺酸，對硝基苯磺酸，甲磺酸中的一種或幾種。
[0015] 進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，式（II )、式（III)、式（I )中各個取代基的具體 結(jié)構(gòu)中：
[0016] R1選自H，鹵素，碳數(shù)18以下酯基、酰氨基，碳數(shù)18以下的烷基、烷氨基、烷氧基、 燒硫基，碳數(shù)18以下的烯基，碳數(shù)18以下的芳基、芳氨基、芳氧基、芳硫基，優(yōu)選自碳數(shù)6~ 10的芳基；
[0017] 1?4選自碳數(shù)18以下的烷基，碳數(shù)18以下的芳基，優(yōu)選自碳數(shù)6~10的芳基，碳數(shù) 18以下的雜芳基，優(yōu)選自碳數(shù)1~10的雜芳基，碳數(shù)18以下的烯基。
[0018] 1?5選自碳數(shù)18以下的烷酰基，碳數(shù)18以下的芳?；?，優(yōu)選自碳數(shù)6~10的芳酰 基，碳數(shù)18以下的烯酰基等吸電子取代基。
[0019] 進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，鄰氨基芳香醛（II )與Ν'-?；枷汶拢↖II)摩爾 比為1:1~L 5。
[0020] 進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，酸與原料化合物（II )的摩爾比為0. 05~ 0· 5:1. 0 ~L 5〇
[0021] 進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，酸與原料化合物（III)的摩爾比為0. 05~ 0· 5:1. 0 ~L 5〇
[0022] 進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，反應(yīng)溫度在室溫至150°C，反應(yīng)時間為10分鐘至48 小時。
[0023] 進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行，所述溶劑選自甲醇、乙醇、異丙 醇、甲苯、乙腈等溶劑中的一種或幾種。
[0024] 進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，所述溶劑用量為每摩爾化合物（II )2. 5升。
[0025] 表1中列舉了上述式（II )、式（III )、式（I )中各個取代基的具體結(jié)構(gòu)和產(chǎn)物 結(jié)構(gòu)。
[0026] 表 1















[0043] 通過實驗論證，認(rèn)為本發(fā)明的機理如下：在酸的作用下，化合物鄰氨基芳香醛 (II )和Ν'-酰基芳香肼（III)發(fā)生縮合反應(yīng)生成甲亞胺亞胺，然后發(fā)生[1，5]_負(fù)氫遷移 生成兩性離子中間體，繼而環(huán)化生成產(chǎn)物四氫苯并[e][l，2, 4]三氮雜草類化合物。
[0044] 下面以鄰吡咯烷基苯甲醛與Ν' -乙酰苯肼的反應(yīng)為例，說明此反應(yīng)的機理。
[0045] 在三氟乙酸的作用下，Ν' -乙酰苯肼與鄰吡咯烷基苯甲醛縮合，生成甲亞胺亞 胺中間體。然后在酸活化下，發(fā)生[1，5]_負(fù)氫遷移生成兩性離子中間體，繼而發(fā)生環(huán)化 反應(yīng)生成1-(5-苯基-3, 3a，5, 6-四氫-IH-苯并[e]吡咯并[2, 1-c] [1，2, 4]三氮雜草 -4(2H)_基）乙酮。如下所示：
[0046]
[0047] 從反應(yīng)機理可以看出，本發(fā)明經(jīng)過縮合反應(yīng)和L1，5」_負(fù)氫遷移/環(huán)化的串聯(lián)反應(yīng) 過程，為"一鍋法"合成。本發(fā)明反應(yīng)機理新穎，全部產(chǎn)物都為新的苯并三氮雜草類化合物， 未見文獻(xiàn)報道。
[0048] 發(fā)明有益效果
[0049] 本發(fā)明通過"一鍋法"的簡單程序高效構(gòu)建了結(jié)構(gòu)新穎的四氫苯并[e] [1，2, 4]三 氮雜章類化合物。反應(yīng)先經(jīng)過鄰氨基芳香醛（II )與Ν' -?；枷汶拢↖II)的縮合反應(yīng) 生成甲亞胺亞胺中間體，然后發(fā)生[1，5]-負(fù)氫遷移/環(huán)化過程生成目標(biāo)產(chǎn)物。目前利用以 甲亞胺亞胺為中間體的串聯(lián)負(fù)氫遷移/環(huán)化反應(yīng)機理來合成苯并三氮雜草類化合物的方 法未見文獻(xiàn)報道。而且，這類四氫苯并[e] [1，2, 4]三氮雜章類化合物也未見文獻(xiàn)報道。該 反應(yīng)操作簡便，產(chǎn)物收率較高，為研究這類苯并三氮雜草類化合物的生物活性及其他用途 提供了很好的合成途徑。
【具體實施方式】
[0050] 下面結(jié)合實例詳細(xì)說明本發(fā)明，但是下面的實驗實例僅為本發(fā)明較佳的實施方 式，本發(fā)明的保護(hù)范圍并不局限于此，任何熟悉本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員在本發(fā)明披露的技 術(shù)范圍內(nèi)，根據(jù)本發(fā)明的技術(shù)方案及其發(fā)明構(gòu)思加以等同替換或改變，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明 的保護(hù)范圍之內(nèi)。
[0051] 實施例1制備苯基（5-苯基-3, 3a，5, 6-四氫-IH-苯并[e]吡咯并[2, 1-c] [1，2, 4]三氮雜罩-4 (2H)-基）甲酮
[0052] 室溫下，向5mL的反應(yīng)管中，加入鄰批咯烷基苯甲醒（70.1 mg, 0. 40mmol)，Ν' -苯 甲醜苯餅（89. Img, 0· 42mmol, I. 05eq. )，ImL 乙醇溶解，加入 TFA (6 μ L, 0· 08mmol, I. 05eq.) 后加熱至50°C反應(yīng)4h。反應(yīng)冷卻后加入TEA 20yL，室溫攪拌lOmin，反應(yīng)液析出大量白色 固體。抽濾，少量乙醇洗滌，乙醚洗滌，得目標(biāo)化合物白色固體128. lmg，產(chǎn)率87%。
[0053] 實施例 2 制備（7-氯-5-苯基-3, 3a，5, 6-四氫-lH-benzo[e]吡咯并[2, 1-c]
[1，2, 4]三氮雜草-4 (2H)-基）（苯基）甲酮
[0054] 室溫下，向5mL的反應(yīng)管中，加入2-氯-6-吡咯烷基苯甲醛 (83. 6mg, 0. 40mmol), Ν' -苯甲醜苯餅（89. lmg, 0· 42mmol, I. 05eq.)，ImL 乙醇溶解，加入 TFA(6yL，0.08mmol，1.05eq.)后加熱至50°C反應(yīng)4h。反應(yīng)冷卻后加入TEA 20yL，室溫攪 拌lOmin，反應(yīng)液析出大量白色固體。抽濾，少量乙醇洗滌，乙醚洗滌，得目標(biāo)化合物白色固 體 143. 4mg，產(chǎn)率 89%。
[0055] 實施例3制備（8-硝基-5-苯基-3, 3a，5, 6-四氫-ΙΗ-benzo [e]吡咯并[2, 1-c] [1，2, 4]三氮雜草-4 (2H)-基）（苯基）甲酮
[0056] 室溫下，向5mL的反應(yīng)管中，加入2-吡咯烷基-5-硝基苯甲醛 (88. Img, 0. 40mmol), Ν' -苯甲醜苯餅（89. lmg, 0· 42mmol, I. 05eq.)，ImL 乙醇溶解，加入 TFA(6yL，0.08mmol，1.05eq.)后加熱至50°C反應(yīng)4h。反應(yīng)冷卻后加入TEA 20yL，室溫攪 拌lOmin，反應(yīng)液析出大量白色固體。抽濾，少量乙醇洗滌，乙醚洗滌，得目標(biāo)化合物黃色固 體91.611^，產(chǎn)率65%。
[0057] 實施例4制備（9-溴-5-苯基-3, 3a，5, 6-四氫-IH-苯并[e]吡咯并[2, 1-c] [1，2, 4]三氮雜草-4 (2H)-基）（苯基）甲酮
[0058] 室溫下，向5mL的反應(yīng)管中，加入4-溴-6-吡咯烷基苯甲醛 (101. 7mg, 0. 40mmol), Ν' -苯甲醜苯餅（89. lmg, 0· 42mmol, I. 05eq.)，ImL 乙醇溶解，加入 TFA(6yL，0.08mmol，1.05eq.)后加熱至50°C反應(yīng)4h。反應(yīng)冷卻后加入TEA 20yL，室溫攪 拌lOmin，反應(yīng)液析出大量白色固體。抽濾，少量乙醇洗滌，乙醚洗滌，得目標(biāo)化合物白色固 體 138. 4mg，產(chǎn)率 77%。
[0059] 實施例 5 制備 I-(5-苯基-3, 3a，5, 6-四氫-IH-苯并[e]吡咯并[2, l_c][l，2, 4] 三氮雜罩-4(2H)_基）乙酮
[0060] 室溫下，向5mL的反應(yīng)管中，加入鄰吡咯烷基苯甲醛（70.1 mg, 0. 40mmol)，Ν' -乙 醜苯餅（63. lmg, 0· 42mmol, I. 05eq. )，ImL 乙醇溶解，加入 TFA (6 μ L, 0· 08mmol, I. 05eq.)后 加熱至50°C反應(yīng)4h。反應(yīng)冷卻后加入TEA 20 μ L，室溫攪拌lOmin。粗產(chǎn)物柱層析（石油 醚/乙酸乙酯=10~3梯度洗脫）得目標(biāo)化合物淡黃色固體88. 4mg，產(chǎn)率72%。
[0061] 實施例 61-(7-氯-5-苯基-3, 3a，5, 6-四氫-IH-苯并[e]吡咯并[2, 1-c] [1，2, 4] 三氮雜草-4(2H)_基）乙酮
[0062] 室溫下，向5mL的反應(yīng)管中，加入2-氯-6-吡咯烷基苯甲醛 (83. 6mg, 0. 40mmol), Ν' -乙醜苯餅（63. lmg, 0· 42mmol, I. 05eq.)，ImL 乙醇溶解，加入 TFA(6yL，0.08mmol，1.05eq.)后加熱至50°C反應(yīng)4h。反應(yīng)冷卻后加入TEA 20yL，室溫攪 拌lOmin。粗產(chǎn)物柱層析（石油醚/乙酸乙酯=10~3梯度洗脫）得目標(biāo)化合物淡黃色固 體84.〇11^，產(chǎn)率62%。
[0063] 實施例7 1- (8-溴-5-苯基-3, 3a，5, 6-四氫-IH-苯并[e]吡咯并[2, 1-c] [1