末端硝基取代的三氮唑亞砜類化合物、其制備方法及其用圖
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及2型糖尿病治療的藥物領域。具體地講，本發(fā)明涉及對2型糖尿病具 有治療作用的一類末端硝基取代的三氮唑亞砜類11 β -HSDl抑制劑、其制備方法，以及在 制藥上的用途。
【背景技術】
[0002] 糖尿病是由多病因引起的疾病過程，影響到全球6 % -7 %的人口。預計到2025年， 患病人數(shù)會再增加一倍達到3億。糖尿病的最重要的臨床病理特征是血漿葡萄糖（血糖） 濃度增高。血糖濃度增高是導致糖尿病的各種臨床癥狀的主要原因。未控制的高血糖導致 諸多糖尿病并發(fā)癥，包括腎病，神經(jīng)病，視網(wǎng)膜病，高血壓，腦缺血和冠心病等。因此，降低血 糖是治療和預防糖尿病及其并發(fā)癥的關鍵。
[0003] 11-β -羥基類固醇脫氫酶1型（11 β -HSD1)是幾年來確認的對血糖控制和改善 其他糖尿病相關的癥狀的有效靶點。研宄已經(jīng)確定，糖皮質(zhì)激素活性不僅通過分泌皮質(zhì)醇 控制而且于組織水平通過活性皮質(zhì)醇和非活性可的松的細胞內(nèi)互交控制，這種互交通過經(jīng) 11-β -羥基類固醇脫氫酶，即11 β -HSDl (它激活可的松）和11 β -HSD-2(它滅活皮質(zhì)醇） 完成（Sandeep TC&Walker BR, Trends Endocrinol&Metab·，2001，12, 446-453)。這種機理 對于人可能是重要的，最初幾于用甘珀酸（一種抑制ΙΙβ-HSDl和-2的抗?jié)n殤藥）治療，這 種治療導致胰島素敏感度提高，說明11 β-HSDl可通過降低活性糖皮質(zhì)激素的組織水平有 效調(diào)控胰島素作用（Walker BR et al.J. Clin. Endocrinol. Metab. ,1995, 80, 3155-3159)。
[0004] 許多具有胰島素抗性但沒有發(fā)展為2型糖尿病的患者還有發(fā)展稱為〃綜合癥X〃 或"代謝綜合癥"的癥狀的風險。綜合癥X或代謝綜合癥以胰島素抗性為特征，并且伴有腹 部肥胖、高胰島素血癥、高血壓、低的高密度脂蛋白（HDL)和高的極低密度脂蛋白（VLDL)。 這些患者，無論是否發(fā)展為明顯的糖尿病，均有增加的發(fā)展上述心血管并發(fā)癥的風險。 11 β -HSDl抑制劑除了對2型糖尿病具有治療作用萬，對脂質(zhì)病癥、肥胖癥、動脈粥樣硬化、 阿爾茨海默氏病和相關病癥所需的認知增強、高血壓、眼內(nèi)壓增加、促進傷口愈合和代謝性 綜合癥等均有一定的治療和預防作用。
[0005] 本發(fā)明公開了一類末端硝基取代的三氮唑亞砜結(jié)構(gòu)的11 β -HSDl抑制劑，這些化 合物可用于制備治療2型糖尿病及其相關疾病的藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的一個目的是提供一種具有通式I的良好活性的ΙΙβ-HSDl抑制劑。
[0007] 本發(fā)明的另一個目的是提供制備具有通式I的化合物的方法。
[0008] 本發(fā)明的再一個目的是提供含有通式I的化合物作為有效成分，及其在治療2型 糖尿病方面的應用。
[0009] 現(xiàn)結(jié)合本發(fā)明的目的對本
【發(fā)明內(nèi)容】
進行具體描述。
[0010] 本發(fā)明具有通式I的化合物具有下述結(jié)構(gòu)式：
[0011]
[0012] 優(yōu)選通式I的化合物具有以下結(jié)構(gòu)，
[0013]
[0014] 本發(fā)明所述通式I化合物通過以下路線合成：
[0015]
[0016] 化合物IV依據(jù)文獻路線合成（US20130345271)。
[0017] 化合物II在低溫下先經(jīng)n-BuLi處理，得到的苯基鋰再在BF3 · Et2O催化下與 (S)-氯代環(huán)氧丙烷發(fā)生取代反應，得到化合物III ;化合物III與化合物IV反應，得到化合 物V ;化合物V經(jīng)氧化劑氧化得到化合物I。
[0018] 本發(fā)明所述通式I化合物具有11 β -HSDl抑制作用，可作為有效成分用于制備2 型糖尿病治療藥物。本發(fā)明所述通式I化合物的活性是通過受體結(jié)合試驗來驗證的。
[0019] 本發(fā)明的通式I化合物在相當寬的劑量范圍內(nèi)是有效的。例如每天服用的劑量約 在lmg-500mg/人范圍內(nèi)，分為一次或數(shù)次給藥。實際服用本發(fā)明通式I化合物的劑量可由 醫(yī)生根據(jù)有關的情況來決定。
【具體實施方式】
[0020] 下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步的說明。需要說明的是，下述實施例僅是用于 說明，而并非用于限制本發(fā)明。本領域技術人員根據(jù)本發(fā)明的教導所做出的各種變化均應 在本申請權(quán)利要求所要求的保護范圍之內(nèi)。
[0021] 實施例1化合物I-I的合成
[0022]
[0023] A.化合物III-I的合成
[0024] 化合物II-I (2. 02g, IOmmol)溶于20mL干燥的THF中，在氮氣保護下冷卻 到-78°C，電磁攪拌，用注射器慢慢滴加 I. 6M的n-BuLi的正己烷溶液（6. 25mL，IOmrnol)， 滴加完畢后反應混合物在該溫度下繼續(xù)攪拌1小時。用注射器慢慢滴加三氟化硼 乙醚（I. 42g，IOmrnol)和ImL THF配制的溶液，滴加完畢后，再用注射器慢慢滴加 (I. llg，12mmol) (S)-氯代環(huán)氧丙烷和ImL干燥的THF配制的溶液，滴加完畢后，反應化合物 慢慢升溫到室溫，并在室溫下攪拌過夜，TLC檢測反應完成。反應混合物傾倒入200mL冰水 中，攪拌，用CH2Cl2 (60mLX 3)萃取，合并萃取相，用鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。抽濾除去干 燥劑，濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸干，殘余物使用硅膠柱層析純化，得到化合物111-1，黃白色固 體，ESI-MS，m/z = 216([M+H].)。
[0025] B.化合物V-I的合成
[0026] 化合物 111-1(1. 51g，7mmol)、化合物 IV-I (1.66g，7mmol)和固體 K2C03(2. 90g，21mmol)加入20mL DMF中，室溫下攪拌過夜，TLC顯示反應完成。反應混合物 傾倒入200mL冰水中，攪拌，用CH2Cl2 (60mL X 3)萃取，合并萃取相，用鹽水洗滌，無水硫酸鈉 干燥。抽濾除去干燥劑，濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸干，殘余物使用硅膠柱層析純化，得到化合 物 V-1，白色固體，ESI-MS，m/z = 417([M+H]+)。
[0027] C.化合物I-I的合成
[0028] 化合物V-I (2. 08g，5mmol)溶于20mL 012(：12中，冰水浴冷卻下攪拌，慢慢加入間氯 過氧苯甲酸（mCPBA，I. 04g，6mm