一種對映體選擇性合成β-酯基-γ-丁內(nèi)酯的方法
【技術(shù)領域】
[0001] 本發(fā)明屬于化工技術(shù)領域，涉及一種對映體選擇性合成β -酯基-γ -丁內(nèi)酯的方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] γ-丁內(nèi)酯結(jié)構(gòu)存在于仲康酸類天然產(chǎn)物中，也是重要的合成中間體，用于合成具 有γ-丁內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物。
[0003] 仲康酸（β-羧基-γ-丁內(nèi)酯，如結(jié)構(gòu)式1)類化合物是從地衣，苔蘚和真菌中提 取出來的一類化合物，其特征是γ-丁內(nèi)酯的β位上連有羧基，γ位上連有5-10個碳原子 的烴基。這一類結(jié)構(gòu)的化合物許多都具有良好的抗真菌、抗炎、抗腫瘤等生物活性。γ-丁 內(nèi)酯骨架上的取代基以及絕對構(gòu)型對化合物的生理活性有重要的意義，因此對映體選擇性 的合成多取代的丁內(nèi)酯變得十分重要。
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[0005] 結(jié)構(gòu)式I Paraconic acids母環(huán)結(jié)構(gòu)
[0006] 從地衣中分離發(fā)現(xiàn)的paraconic acids類化合物（+)-methylenolactocin (結(jié) 構(gòu)式見結(jié)構(gòu)式2)具有良好的抗革藍氏陰性菌（包括桿菌、小球菌、金葡菌、短小棒狀 菌），并顯示出抗艾氏腹水瘤活性（Boo KilPark. J. Antibiotics, 1988, 41 (6)，751 ; H. Krog, Nord. J. Bot. 1994, 2, 287 ；M. S. Maier, D. I. G. Marimon, C. A. Stortz, Μ. T. Adler. J. Nat. Prod. 1999, 62, 1565.);從苔蘚中分離得到的（+)-protolichesterinic acid 能夠 抑制脂肪蛋白酶活性，具有抗腫瘤的特性（厘.1\1]\1111^3，]\113.]\1(16六26￥6(1〇，六』.6代6116· J. Org. Chem. 1993, 58, 7537.);從真菌中分離得到的（+)-phaseolinic acid 有抗真菌、 抗腫瘤等活性（M. Amador, X. Ariza, J. Garcia, J. Ortiz. J. Org. Chem. 2004, 69, 8172.)，因 此這些化合物具有潛在的醫(yī)藥應用價值（F. Bucar, I. Schneider, H. Ogmundsdottir, K. Ingolfsdottir, Phytomedicine 2004, 11, 602 ；Μ. Τ. Barros, C. D. Maycock, Μ. R. Ventura. Org. Lett. 2003,5,4097)。但這些化合物在自然界中含量低，分離純化不易。通過化學 合成是取得這些化合物的有效方法。Ariza和Garcia小組從光學活性的1-辛烯-3-醇 出發(fā)，Ireland-Claisen重排、閉環(huán)稀徑復分解反應等八個反應步驟，合成天然產(chǎn)物 (-)-phaseo I ini c ac i d，但總收率只為40 %，且反應需要-78 °C低溫，及強堿KHMDS等條 件（M. Amador, X. Ariza, J. Garcia, J. Ortiz. J. Org. Chem. 2004, 69, 8172-8175)。文獻 中報道關于這些化合物的全合成方法面臨合成步驟繁瑣、步驟較長、原料不易得、方法缺 乏普遍性、有的還需要昂貴的化學試劑等諸多局限性（R. Jongkol, R. Choommongkol, B. Tarnchompoo, P. Nimmanpipug, P. Meepowpan. Tetrahedron, 2009, 65, 6382 ；Z. Zhang, X. Lu. Tetrahedron: Asymmetry 1996, 7, 1923 ；D. Blanc, J. Madec, F. Popowyck, T. Ayad, P. Phansavathj V. Ratovelomanana-Vidalj J. -P.Genet.Adv.Syn.Catal.2007,349,943 ； S. Hajra，A. Karmakar，A. K. Giri，S. Hazra. Tetrahedron Lett. 2008, 49, 3625.) D 因此，發(fā)現(xiàn) 高效、簡便、更具有普遍意義的合成方法具有重要意義。
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[0008] 結(jié)構(gòu)式2從地衣中分離的Paraconic acids類化合物
[0009] 酯基-γ-丁內(nèi)酯（化合物A)(如結(jié)構(gòu)式3所示）是合成上述具有生物 活性物質(zhì)的重要中間體，因此，關于這一類結(jié)構(gòu)化合物及其中間體的合成顯得尤為重要 (Μ. S. Maier，D. I. G. Marimon，C. A. Stortz, Μ. Τ. Adler. J. Nat. Prod. 1999, 62, 1565-1567.)。 [0010]
[0011] 結(jié)構(gòu)式3 β-酯基-γ-丁內(nèi)酯
[0012] 采用多組分間串聯(lián)反應可以簡潔地合成酯基-γ_ 丁內(nèi)酯。1981年，Shono等 以馬來酸酯與脂肪族醛（或酮）、Ζη、碘代烷反應、合成了 β -酯基-γ - 丁內(nèi)酯，其收率最 高為 70 % (Τ. Shono, Η. Hamaguchi，I. Nishiguchi，et al. Chem. Lett. 1981，1217 -1220)。 2007年，Bertrand等以碘代烷、2-5倍當量的有機鋅試劑、馬來酸酯或富馬酸醋、醛為原料， 經(jīng)自由基共軛加成-aldol加成-內(nèi)酯化反應生成β-酯基-γ-丁內(nèi)酯，產(chǎn)物為四種立體 異構(gòu)體，非對映體選擇性低、不存在對應異構(gòu)體選擇性（S. Bazin, L Feray, Ν. Vanthuyne, D. Siri, Μ. P. Bertrand. Tetrahedron, 2007, 63, 77-85) 〇
[0013] Floch小組采用芳基醛或芳基酮、衣康酸酯、取代溴苯、鋅粉為反應物，CoBr2為催 化劑，在乙腈中回流進行串聯(lián)反應，生成β-酯基-γ-丁內(nèi)酯，但是只得到中等產(chǎn)率，且 脂肪酮參與反應的收率較低（C. Le Floch，E.Le Gall, E.L6onel，T. Martens, Τ. Cresteil. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, 21, 7054-7058 ；C. Le Floch, E. Le Gall, E. Leonel, J. Koubaa, T. Martens, P. Retailleau. Eur. J. Org. 2010, 5279-5286 ；C. Le Floch, C. Bughin, E. Le Gall, E. L6onel, T. Martens. Tetrahedron Lett. 2009, 50, 5456-5458)。產(chǎn)物同樣不存在 對映異構(gòu)體選擇性，為外消旋體。
[0014] 申請?zhí)枮?01310332379. 1的中國專利申請中公開了一種由硅烷與馬來酸酯、羰 基化合物反應，生成β-酯基-γ-丁內(nèi)酯外消旋體的方法；申請?zhí)枮?01510134220. 8的中 國專利申請中提供了一種以乙基鋅與馬來酸酯、羰基化合物反應，得到β-酯基-γ-丁內(nèi) 酯外消旋體的方法。上述方法形成的產(chǎn)物均為等量對映體組成的外消旋體，不具有對映體 選擇性。
[0015] 綜上所述，上述這些合成方法存在著不具有對映體選擇性或合成過程復雜的局限 性。因此，開發(fā)具有對映體選擇性的合成化合物β-酯基-γ-丁內(nèi)酯的簡便方法具有重要 意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0016] 鑒于對映體的構(gòu)型對化合物生物活性的影響，本發(fā)明提供了一種對映體選擇性合 成β-酯基-γ-丁內(nèi)酯的方法，產(chǎn)物中互為對映體的化合物中一個對映體占優(yōu)勢，可更好 地滿足實際需要。
[0017] 本發(fā)明采用手性膦配體參與Cu催化反應，由硅烷、馬來酸酯（或衣康酸酯）、醛 (或酮）經(jīng)過串聯(lián)反應模式，對映體選擇性地合成手性β -酯基-γ - 丁內(nèi)酯，該方法選擇性 高、合成步驟簡單、產(chǎn)率高、適用范圍廣。
[0018] 本發(fā)明的技術(shù)方案為：一種對映體選擇性合成β -酯基-γ - 丁內(nèi)酯的方法，以硅 烷、馬來酸酯或衣康酸酯、醛或酮為反應物，采用Cu-手性膦催化劑，在有機溶劑中連續(xù)進 行串聯(lián)反應，于0~60°C下攪拌反應0. 25~IOh合成手性β -酯基-γ - 丁內(nèi)酯；
[0019] 所述的β-酯基-γ-丁內(nèi)酯具有如（I )和（II )所示的結(jié)構(gòu)式：
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