作為crth2拮抗劑的吡唑化合物的制作方法
【專利說明】作為CRTH2拮抗劑的吡唑化合物
[0001] 本申請是申請日為2012年1月20日、申請?zhí)枮?01280006303. 3、標題為"作為 CRTH2拮抗劑的吡唑化合物"的中國專利申請的分案申請。
[0002] 本發(fā)明涉及具有CRTH2拮抗活性的式（Ia)或（Ib)的吡唑化合物及其藥學(xué)上可接 受的鹽，
[0003]
[0004] 其中Ra、Rb、R。、Rd、Y 1、Y2、Y3、Y4、Y5、Z、R 1、R2、η及R3具有如說明書及權(quán)利要求書中 所指明的含義之一；涉及它們作為藥物的用途；涉及含有所述化合物的藥物制劑及含有所 述化合物與一種或多種活性物質(zhì)的組合的藥物制劑。
[0005] 發(fā)明背景
[0006] 前列腺素 D2 (PGD2)為在炎性細胞受到過敏原刺激、炎性刺激或受到組織損傷時 由花生四烯酸代謝產(chǎn)生的類花生酸。P⑶2主要由肥大細胞釋放，其中Th2細胞、樹突細胞 及巨噬細胞為次級源。PGD2是在受到過敏原激發(fā)時由肥大細胞產(chǎn)生的主要花生四烯酸代 謝產(chǎn)物（Lewis等人，J. Immunol. 1982,129:1627-1631)且在哮喘患者呼吸道中已檢測到 高濃度的 PGD2 (Murray 等人，N Engl J Med，1986, 315:800-804 ;Liu 等人，Am Rev Respir Dis，1990,142126-132 ;Zehr 等人，Chest，1989,95:1059-63 ;Wenzel 等人，J Allergy Clin Immunol，1991,87540-548)。在患有全身性肥大細胞增多癥（Roberts N. Engl. J. Med. 1980， 303，1400-1404;Butterfield 等人，Int Arch Allergy Immunol，2008,147:338-343)、 過敏性鼻炎（Naclerio 等人，Am Rev Respir Dis，1983,128:597-602 ;Brown 等人，Arch Otolaryngol Head Neck Surg，1987,113:179-183 ;Lebel 等人，J Allergy Clin Tmmunol , 1988,82:869_877)、蕁麻疼（Heavy 等人，J Allergy Clin Immunol，1986,78:458_461)、 慢性鼻及鼻竇炎（Yoshimura等人，Allergol Int，2008,57:429-436)、慢性阻塞性肺病 (Csanky 等人，Electrophoresis，2009, 30:1228-1234)的患者中及在過敏反應(yīng)期間（Ono 等 人，Clin Exp Allergy，2009,39:72-80)P⑶2 生成亦會增加。
[0007] 向呼吸道中滴注P⑶2可引起哮喘反應(yīng)的特征，包括支氣管收縮（Hardy等人， 1984, N Engl J.Med 311:209-213 ;Sampson 等人，1997, Thorax 52:513-518)及嗜酸性粒 細胞累積（Emery等人，1989, J. Applied Physiol 67:959-962)。P⑶2引發(fā)炎性反應(yīng)的潛 力已通過人PGD2合酶在小鼠中的過表達證實，該過表達導(dǎo)致響應(yīng)于過敏原的嗜酸性粒細 胞肺部炎癥及Th2細胞因子生成增多（Fujitani等人，2002J. Immunol. 168:443-449) 〇
[0008] P⑶2為兩種7次跨膜型G蛋白偶聯(lián)受體，即P⑶2受體DPI (Boie等人，J Biol Chem，1995, 270:18910-6)及最近鑒定的CRTH2 (化學(xué)引誘物受體-表達于Th2細胞 上的同源分子）受體（亦稱為DP2受體）的激動劑（Nagata等人，J. Immunol.，1999， 162:1278-86)。
[0009] CRTH2表達于Th2細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞及肥大細胞上（Nagata等人， FEBS Lett，1999,459:195-199 ;Nagata 等人，J Immunol，1999,162:1278-1286 ;Cosmi 等 人，Eur J Immunol，2000, 30:2972-2979 ;Boehme 等人，Int Immunol，2009, 21:621-32)。使 用選擇性CRTH2激動劑（例如13, 14-二氫-15-酮-P⑶2 (DK-P⑶2)及15R-甲基-P⑶2)已 證實CRTH2活化會引起可導(dǎo)致炎性細胞的募集及活化的細胞過程（Spik等人，J. Immunol.， 2005 ;174:3703_8 ;Shiraishi，J. Pharmacol. Exp. Ther.，2005,312:954_60 ;Monneret 等 人，J. Pharmacol. Exp. Ther.，2003, 304:349-355)。使用 CRTH2 選擇性拮抗劑已證實可減 少在例如哮喘、過敏性鼻炎、特應(yīng)性皮炎及COPD等疾病的動物模型中的炎性反應(yīng)及病理生 理變化（Uller 等人，Respir Res. 2007,8:16 ;Lukacs 等人，Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2008,295:L767-79 ；Stearns,Bioorg. Med Chem Lett. 2009,19:4647-51 ；Nomiya, J Immunol，2008,180:5680-5688 ;Boehme 等人，Int Immunol，2009, 21:1-17 ;Boehme 等人， Int Immunol，2009, 21:81-93 ;Takeshita 等人，Int Immunol，2004,16:947-59 ;Stebbins 等人，J Pharmacol Exp Ther. 2009)。此外，小鼠中CRTH2的遺傳缺失可減少在過敏癥動 物模型中的炎性反應(yīng)（Shiraishi 等人，J Immunol. 2008 ； 180:541-549 ；0iwa, Clin Exp Allergy，2008, 38:1357-66 ;Satoh 等人，J Immunol，2006,177:2621-9)。相反，選擇性 DPI 激動劑BW245C不能促進炎性反應(yīng)，例如Th2淋巴細胞、嗜堿性粒細胞或嗜酸性粒細胞的迀 移或活化（Yoshimura-Uchiyama 等人，Clin Exp Allergy，2004,34:1283_90;Xue 等人， Immunol，2005,175:6531-6 ;Gervais等人，J Allergy Clin Immunol，2001，108:982-8)。因 此，拮抗PGD2在CRTH2受體處的效果的試劑應(yīng)可用于治療呼吸或胃腸病狀以及關(guān)節(jié)的炎性 疾病及鼻咽、眼睛及皮膚的過敏性疾病。
[0010] WO 2004/096777教導(dǎo)式（a)的嘧啶衍生物及其鹽，
[0011]
[0012] 其中R6為羧基、甲酰胺、腈或四唑基，所述衍生物具有CRTH2拮抗活性且可用于預(yù) 防及治療與CRTH2活性相關(guān)的疾病。
[0013] WO 2009/042138要求保護經(jīng)烷硫基取代的式（b)的嘧啶化合物，
[0014]
[0015] 所述化合物具有CRTH2拮抗活性。
[0016] WO 2009/042139要求保護式（c)的2-S-芐基嘧啶化合物，
[0017]
[0018] 所述化合物具有CRTH2拮抗活性。
[0019] EP 0 480 659要求保護通式（d)的化合物，
[0020]
[0021] 其中Z2尤其可為羧基-C1-Cltl-烷基-C =，且Y可為經(jīng)取代的芐基，所述化合物可 用于治療高尿酸血癥。
[0022] WO 2005/040128要求保護通式（e)的化合物，
[0023]
[0024] 所述化合物可用于治療例如疼痛等病況、或炎性、免疫性、骨性、神經(jīng)退化性或腎 臟病癥。
[0025] WO 01/38325要求保護通式（f)的化合物，
[0026]
[0027] 其中A為芳香族環(huán)且B為可進一步經(jīng)取代的含氮5元雜環(huán)，所述化合物具有降血 糖及降血脂活性。
[0028] 本發(fā)明的目的是提供其他具有CRTH2拮抗活性的化合物。
[0029] 優(yōu)選地，在全細胞分析中本發(fā)明化合物具有增強的化學(xué)穩(wěn)定性、增強的藥物代謝 動力學(xué)性質(zhì)（PK)和/或增強的活性。
[0030] 發(fā)明詳述
[0031] 本發(fā)明涉及式（Ia)或（Ib)的吡唑化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
[0032]
[0033] 其中
[0034] RaS Rb獨立地選自氫、羥基、鹵素、C「C6烷基、C「C6鹵代烷基、C「C 6-烷氧基、 C1-C6-鹵代烷氧基及C3-C8環(huán)烷基，或R aS Rb可與它們所連接的碳原子一起形成羰基，或 RaS Rb與它們所連接的碳原子一起形成3-至8-元環(huán)，其中該環(huán)可含有選自0、N及S的1 或2個雜原子作為環(huán)成員，且其中該環(huán)的環(huán)成員可任選獨立地經(jīng)羥基、鹵素、C1-C6-烷基、 C「C6- 1?代烷基、C「C6-烷氧基、C「C6- 1?代烷氧基及C3-C8-環(huán)烷基取代；
[0035] 1?。及R d獨立地選自氫、羥基、鹵素、C「C6_烷基、C1-C6-鹵代烷基、C 1-C6-烷氧基、 C1-C6-鹵代烷氧基及C3-C8-環(huán)烷基，或f及1^與它們所連接的碳原子一起形成羰基，或IT及 Rd與它們所連接的碳原子一起形成3-至8-元環(huán)，其中該環(huán)可含有選自0、N及S的1或2個 雜原子作為環(huán)成員，且其中該環(huán)的環(huán)成員可任選獨立地經(jīng)羥基、鹵素、C1-C6-烷基、C 1-C6-鹵 代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6- ?'代烷氧基及C3-C8-環(huán)烷基取代；
[0036] Y1、Y2、Y3、Y4及Y 5獨立地選自N及CRy，其中各Ry獨立地選自Η、羥基、鹵素、氰基、 硝基、SF5、C (0) NRfRg、C「C6-烷基、羥基-c「c6-烷基、c「c 6-烷氧基-c「c6-烷基、C3-C8-環(huán) 烷基、C1-C6- 1?代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C 1-C6-烷氧基、C1-C6- 1?代烷氧基、 C3-C8-環(huán)烷氧基、C1-C6-烷基氛基、二-C 1-C6-烷基氛基、C1-C6-烷基橫醜基、苯基、苯氧基、 5-或6-元雜環(huán)基及5-或6-元雜環(huán)基氧基，其中礦及R 8彼此獨立地選自H、C ^C6-烷基、 C「C6-鹵代烷基、C3-C8-環(huán)烷基、C3-C 8-環(huán)烯基及5-或6-元雜環(huán)基或￥及R g與它們所連 接的氮原子一起形成環(huán)胺，該環(huán)胺可包含選自〇、N及S的其它雜原子作為環(huán)成員；
[0037] Z選自0、S及NRZ，其中RzS H、C ^C6-烷基或芐基；
[0038] R1及R2彼此獨立地選自H、1?素、C「C6_烷基、C2-C 6-條基、C2-C6-炔基、C1-C6-燒 氧基、C「C6-燒硫基、-NRfRg、C3-C 8-環(huán)烷基、C3-C8-環(huán)烷基-C「C6-烷基、C 3-C8-環(huán)燒 基-C2-C6-條基、C3-C8-環(huán)條基、C 3-C8-環(huán)條基_C「C6_烷基、C3-C8-環(huán)條基-C 2-C6-條基、苯 基、苯基-C1-C6-烷基、苯基-C2-C6-條基、蔡基、蔡基-C 1-C6-烷基、蔡基-C2-C6-條基、雜環(huán) 基、雜環(huán)基-C1-C6-烷基及雜環(huán)基-C2-C6-條基，其中
[0039] 上述基團R1及R 2中的C「c6-烷基、C2-C6-烯基及C 2-C6-炔基部分未經(jīng)取代，或攜 帶選自至少一個羥基、鹵素、氰基、硝基、C1-C6-烷氧基、C1-C 6-鹵代烷氧基、C1-C6-烷基氨基、 二-C1-C6-烷基氨基及C1-C6-烷基橫?；娜〈?，和/或
[0040] 其中連接至上述基團R1及R2中的該C ^c6-烷基、C2-C6-烯基及C2-C 6-炔基部分的 同一碳原子的兩個基團可與該碳原子一起形成羰基，且其中
[0041] 于上述基團R1及R2中的C3-C 8-環(huán)烷基、環(huán)烯基、苯基、萘基及雜環(huán)基部分未經(jīng)取 代，或攜帶選自至少一個羥基、鹵素、氰基、硝基、C1-C6-烷基、C3-C 8-環(huán)烷基、C1-C6-鹵代烷 基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-鹵代烷氧基、C 1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C 1-C6-烷基橫 ?；?、苯基及5-或6-元雜芳基的取代基，和/或
[0042] 其中連接至基團R1及R2的該C3-C 8-環(huán)烷基、C3-C8-環(huán)烯基及雜環(huán)基部分的同一碳 原子的兩個基團可與該碳原子一起形成羰基，且其中
[0043] 1?? R g彼此獨立地選自H、C「C6_烷基、C1-C6- 1?代烷基、C3-C8-環(huán)烷基、C3-C8-環(huán) 烯基及雜環(huán)基，或
[0044] RfS R 8與它們所連接的氮原子一起形成環(huán)胺，該環(huán)胺可包含選自0、N及S的其它 雜原子作為環(huán)成員；
[0045] η選自0、1、2或3的整數(shù)；及
[0046] R3若存在則彼此獨立地選自鹵素、C ^C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、C1-C 6-烷氧基、 C1-C6-鹵代烷氧基及C3-C8-環(huán)烷基。
[0047] 令人驚奇的是，已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的式（Ia)或（Ib)化合物具有顯著的CRTH2拮抗活 性。此外，已發(fā)現(xiàn)在全細胞分析中所述化合物通常具有增強的化學(xué)穩(wěn)定性、增強的藥物代謝 動力學(xué)性質(zhì)（PK)及/增強的活性。
[0048] 因此，本發(fā)明的式（Ia)或（Ib)的吡唑化合物適用于治療與CRTH2活性相關(guān)的疾 病。
[0049] 因此，本發(fā)明進一步涉及本發(fā)明的式（Ia)或（Ib)的吡唑化合物作為藥物的用途。
[0050] 此外，本發(fā)明涉及式（Ia)或（Ib)化合物用于制備用于治療與CRTH2活性相關(guān)的 疾病的藥物的用途。更特別是，本發(fā)明涉及式（Ia)或（Ib)的吡唑化合物在制備用于預(yù)防 和/或治療炎性、傳染性及免疫調(diào)節(jié)性病癥、呼吸道或胃腸道疾病或病癥、關(guān)節(jié)的炎性疾病 及鼻咽、眼睛及皮膚的過敏性疾病的藥物中的用途。
[0051] 本發(fā)明進一步涉及用于治療和/或預(yù)防與CRTH2活性相關(guān)的疾病的本發(fā)明的式 (Ia)或（Ib)的化合物。更特別是，本發(fā)明涉及用作治療與CRTH2活性相關(guān)的疾病的藥物的 式（Ia)或（Ib)的化合物。更特別是，本發(fā)明涉及式（Ia)或（Ib)的吡唑化合物作為用于 預(yù)防和/或治療炎性、傳染性及免疫調(diào)節(jié)性病癥、呼吸道或胃腸道疾病或病狀、關(guān)節(jié)的炎性 疾病及鼻咽、眼睛及皮膚的過敏性疾病的藥物的用途。
[0052] 此外，本發(fā)明涉及藥物制劑，其含有一種或多種本發(fā)明的式（Ia)或（Ib)的吡唑 化合物作為單獨活性物質(zhì)或與選自下列的一種或多種活性物質(zhì)組合：β模擬物、抗膽堿能 藥、皮質(zhì)類固醇、PDE4抑制劑、LTD4拮抗劑、EGFR抑制劑、CCR3拮抗劑、CCR5拮抗劑、CCR9 拮抗劑、5-L0抑制劑、組胺-受體拮抗劑、SYK抑制劑及磺胺類。
[0053] 本發(fā)明化合物在全細胞嗜酸性粒細胞形狀變化分析中的活性可根據(jù)（例如）下 列參考文獻測定：（i)Mathiesen JM，Ulven T，Martini L，Gerlach L0，Heinemann Α， Kostenis E. Identification of indol derivatives exclusively interfering with a G protein-independent signalling pathway of the prostaglandin D2receptor CRTH2. Mol Pharmacol. 2005Aug ；68 (2) : 393-402 ； (ii) Schuligoi R? Schmidt RiGeisslinger G，Kollroser M，Peskar BA，Heinemann A.PGD2 metabolism in plasma:kinetics and relationship with bioactivity on DPI and CRTH2 receptors. Biochem Pharmacol. 2007Jun 30 ；74(I):107-17 ； (iii)Royer JFiSchratl PiCarrillo JJ?Jupp R?Barker J? Weyman-Jones C，Beri R，Sargent C，Schmidt JA，Lang-Loidolt D，Heinemann A.A novel antagonist of prostaglandin D2 blocks the locomotion of eosinophils and basophils. Eur J Clin Invest. 2008Sep ；38 (9):663-71〇
[0054] 本發(fā)明化合物的化學(xué)穩(wěn)定性可在（例如）下列條件下測定：（i)在60°C在0.1 N HCl中培育3天（在酸性條件下的水解穩(wěn)定性）；（ii)在60°C在pH 4.0緩沖溶液中3天培 育（在弱酸性條件下的水解穩(wěn)定性（iii)在60°C在pH 7. 4緩沖溶液中培育3天（在生 理PH下的水解穩(wěn)定性）；（iv)在20°C在0.3%過氧化氫中培育3天（對氧化劑的穩(wěn)定性）；(V)在UV-輻射下（λ = 300-800nm，P = 250W/m2)在水中培育24小時（對光的穩(wěn)定性）。 降解動力學(xué)可（例如）通過HPLC分析來測定。
[0055] 本發(fā)明化合物的藥物代謝動力學(xué)性質(zhì)（PK)可在臨床前動物品種（例如，小鼠、大 鼠、犬、豚鼠、迷你豬、短尾猴、恒河猴）中測定?；衔锏乃幬锎x動力學(xué)性質(zhì)可通過（例 如）下列參數(shù)來闡述：平均滯留期、半衰期、分布體積、AUC(曲線下面積）、清除率、口服給予 后的生物利用度。
[0056] 所用術(shù)語及定義
[0057] 鑒于本公開內(nèi)容及上下文，應(yīng)給予本文未明確定義的術(shù)語本領(lǐng)域技術(shù)人員將給予 的含義。然而，如說明書中所使用，除非另有說明，否則下列術(shù)語具有所指出的含義且遵守 下列慣例。
[0058] 在下文所定義的基團、基團或部分中，通常在基團前說明碳原子個數(shù)。舉例而言，aC1-C6-烷基"是指具有1個至6個碳原子的烷基或烷基團。
[0059] -般而言，對于包含兩個或更多個子基團的基團而言，最后命名的基團為基團連 接點。
[0060] 除非另有說明，否則在所有式及基團中假定且達成術(shù)語對照的常規(guī)定義及常規(guī)穩(wěn) 定原子化合價。
[0061] 一般而言，除非在化合物名稱或結(jié)構(gòu)中明確指出特定立體化學(xué)或異構(gòu)形式，否則 包含所有互變異構(gòu)形式及異構(gòu)形式及混合物，無論異構(gòu)體、化學(xué)結(jié)構(gòu)或化合物的單獨幾何 異構(gòu)體或光學(xué)異構(gòu)體或外消旋或非外消旋混合物。
[0062] 本文所用術(shù)語"經(jīng)取代"是指指定原子、部分或基團上的任一個或多個氫經(jīng)選自所 指出基團的基團替代，條件是不超過該指定原子的正?；蟽r且該取代產(chǎn)生穩(wěn)定化合物。 [0063] 本文所公開化合物可以以藥學(xué)上可接受的鹽形式存在。本發(fā)明包括呈鹽（包括酸 加成鹽）形式的化合物。適宜的鹽包括那些由有機酸及無機酸二者所形成的鹽。所述酸加 成鹽將通常是藥學(xué)上可接受的。然而，非藥學(xué)上可接受的鹽的鹽可用于制備及純化所述化 合物。亦可形成堿加成鹽且其是藥學(xué)上可接受的。有關(guān)鹽的制備及選擇的更完整論述參見 Pharmaceutical Salts:Properties, Selection,and Use(Stahl, P. Heinrich. ffiley-VCH, Zurich，Switzerland，2002)〇
[0064] 本文所用術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽"代表本文所公開化合物的鹽或兩性離子形式， 如本文所定義其是水或油可溶或可分散且藥學(xué)上可接受的。鹽可在化合物的最后分離及 純化期間或單獨通過使呈游離堿形式的適當化合物與適宜酸反應(yīng)來制備。代表性酸加成 鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、L-抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽（苯 磺酸鹽）、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、二葡糖酸鹽、甲酸鹽、富馬酸 鹽、龍膽酸鹽、戊二酸鹽、甘油磷酸鹽、羥乙酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸 鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽（羥乙基磺酸鹽）、乳酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、 DL-扁桃酸鹽、均三甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、雙羥萘 酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、膦酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、焦谷氨酸 鹽、琥珀酸鹽、磺酸鹽、酒石酸鹽、L-酒石酸鹽、三氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、磷酸鹽、谷氨酸鹽、 碳酸氫鹽、對-甲苯磺酸鹽（對-甲苯磺酸鹽）及十一烷酸鹽。此外，本文所公開化合物中 的