用于治療肥胖和肥胖相關(guān)病癥的益生菌組合物和方法
【專(zhuān)利說(shuō)明】
[0001] 根據(jù)35U.S.C.第119部分的規(guī)定，本申請(qǐng)要求于2012年9月20日提交的名 稱(chēng)為"Probiotic Compositions And Methods For The Treatment Of Obesity And Obesity-Related Conditions"的美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)61/703257的優(yōu)先權(quán)權(quán)益，其全文以引 用的方式納入本文。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明廣義上涉及用于治療肥胖、糖尿病和肥胖相關(guān)病癥的益生菌生物的組合。 本發(fā)明還涉及用于組合和使用益生菌生物以預(yù)防和治療肥胖、糖尿病和心血管疾病的方 法。
【背景技術(shù)】
[0003] 肥胖一一曾經(jīng)的罕見(jiàn)病癥一一現(xiàn)在普遍流行。目前，世界衛(wèi)生組織估計(jì)全世界有 14億成人超重。其中，令人擔(dān)憂(yōu)的是，有2億男性和3億女性過(guò)度肥胖。肥胖與一系列生 理疾?。ㄈ缫葝u素抵抗、2型糖尿病、高血壓、血脂障礙、心血管疾病和代謝綜合癥）相關(guān)。 估計(jì)在美國(guó)與肥胖相關(guān)的醫(yī)療費(fèi)用為1470億美元/年。迫切需要安全有效的干預(yù)來(lái)應(yīng)對(duì) (combat)與肥胖相關(guān)的醫(yī)療問(wèn)題和費(fèi)用。
[0004] 肥胖曾經(jīng)被過(guò)于簡(jiǎn)單地認(rèn)為是由能量攝入（熱量消耗）和能量消耗（身體活動(dòng) /鍛煉）的不平衡引起的疾病，現(xiàn)在肥胖被視為一種復(fù)雜的多因子疾病。在其他因素中， 在美國(guó)高果糖玉米糖漿的使用的增加反映了肥胖的迅速增加（Bray et al，2004)。實(shí)際 上，對(duì)大鼠的研宄已經(jīng)表明可通過(guò)喂養(yǎng)高果糖飲食誘發(fā)II型糖尿病和高血壓（Hwang et al，1987)。對(duì)果糖的消化、吸收和代謝與葡萄糖的不同。果糖的肝代謝有利于全新的脂肪 生成。此外，與葡萄糖不同，果糖不會(huì)刺激胰島素分泌或增加瘦素產(chǎn)生。因?yàn)橐葝u素和瘦 素在食物攝取和體重的調(diào)節(jié)中充當(dāng)關(guān)鍵的信號(hào)，這暗示膳食果糖可能有助于增加能量攝 入和體重增加。
[0005] 許多先前的研宄已表明益生菌細(xì)菌支持有益腸道細(xì)菌菌落的生長(zhǎng)，但是似乎某 些有益的益生菌菌株也能向更好的方向改變宿主代謝途徑。微生物產(chǎn)生影響碳水化合物 和脂質(zhì)代謝并且調(diào)節(jié)腸道和全身性炎癥過(guò)程的生物活性物質(zhì)。因此，人們?cè)絹?lái)越關(guān)注對(duì)有 效控制肥胖和糖尿病的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑和益生菌食物的鑒定（關(guān)于綜述，參見(jiàn)Mallappa et al，2012)。尤其是，需要方法來(lái)鑒定益生菌生物，所述益生菌生物被組合以產(chǎn)生對(duì)這些嚴(yán)重 病癥的有效治療。
[0006] 長(zhǎng)期以來(lái)就知道腸道微生物群從宿主不可消化的膳食物質(zhì)中提取能量。逃避了上 消化道中內(nèi)源性酶消化的膳食成分在大腸中成為可用的底物。這些非消化性膳食碳水化合 物包括抗性淀粉、植物細(xì)胞壁物質(zhì)和寡糖。另外，幾項(xiàng)研宄表明：果糖在小腸中未被完全吸 收，未消化的果糖被運(yùn)輸?shù)酱竽c一一在那里其被結(jié)腸菌群發(fā)酵。此外，幾種異質(zhì)發(fā)酵細(xì)菌能 夠?qū)⒐寝D(zhuǎn)化成甘露醇（Wisselink et al，2002)。
[0007] Yadav等人（2007)研宄了在高果糖飲食喂養(yǎng)的大鼠中II型糖尿病的進(jìn)展；他們 觀察到補(bǔ)充有嗜酸乳桿菌（Lactobacillus acidophilus)和干酪乳桿菌（Lactobacillus casei)的飲食延遲了葡萄糖耐受不良、高血糖癥和高胰島素血癥的發(fā)作。Andreasen等 人（2010)報(bào)道了在患有II型糖尿病的志愿者中，嗜酸乳桿菌菌株保持了胰島素敏感 性，然而在安慰劑組中，胰島素敏感性下降。Kadooka等人（2010)觀察到加氏乳桿菌 (Lactobacillus gasseri)菌株對(duì)有過(guò)度肥胖傾向的成人中的腹壁多脂癥、體重和其他身 體量度有輕微但統(tǒng)計(jì)上顯著的效果。然而，Arora等人（2012)發(fā)現(xiàn)單一的益生菌劑（嗜酸 乳桿菌NCDC 13)對(duì)過(guò)度肥胖受試者的體重減輕沒(méi)有效果。同樣地，Murphy等人（2012)觀 察到唾液乳桿菌（Lactobacillus salivarius)菌株UCC118喂養(yǎng)的過(guò)度肥胖小鼠中的代謝 譜沒(méi)有改善。
[0008] 迄今為止進(jìn)行的研宄主要集中在單一益生菌種。到目前為止，沒(méi)有任何組描述過(guò) 組合益生菌微生物以提高益生菌組合物的功效的系統(tǒng)性方法。然而，本發(fā)明人已觀察到兩 種或多種益生菌微生物的某些混合物（如果被一起給予）比單個(gè)種更有效。尤其是，本發(fā) 明人已發(fā)現(xiàn)通過(guò)恩布登 -邁耶霍夫途徑（Embden-Myerhof pathway，EMP)或磷酸酮酶途徑 (PKP)代謝碳水化合物的益生菌微生物可以與通過(guò)果糖-6-磷酸途徑（F6PPK)代謝碳水化 合物的益生菌微生物組合，以產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。這些代謝途徑是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，但現(xiàn) 有技術(shù)中沒(méi)有記載過(guò)使用互補(bǔ)性代謝途徑來(lái)設(shè)計(jì)對(duì)肥胖的有效治療。
[0009] 總之，尚未滿(mǎn)足對(duì)可防止體重增加和改善與肥胖相關(guān)的一種或多種癥狀和征象的 改進(jìn)方法、組合物等的需要。對(duì)這些病癥的有效的飲食和/或藥物干預(yù)可以具有重大的公 共健康影響。本發(fā)明的系統(tǒng)和方法等提供了這些優(yōu)勢(shì)和/或其他優(yōu)勢(shì)。
[0010] 發(fā)明目的
[0011] 本發(fā)明的目的是提供可安全有效的預(yù)止體重增加和治療肥胖、糖尿病、高血壓和 心血管疾病的益生菌微生物的混合物。
[0012] 本發(fā)明的另一目的是教導(dǎo)組合益生菌微生物以產(chǎn)生協(xié)同組合物的方法。
[0013] 本發(fā)明的這些和其他目的將通過(guò)下面的描述和實(shí)施例而變得更加顯而易見(jiàn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0014] 在一個(gè)方面中，本文的組合物、方法、系統(tǒng)等涉及提供能夠維持或減少體重或身體 質(zhì)量指數(shù)（BMI)、能夠預(yù)防或治療肥胖和/或肥胖相關(guān)的病癥的益生菌組合物。所述組合物 也可用于預(yù)防妊娠期間過(guò)度的體重增加。
[0015] 本文提供的組合物、制劑、方法等可被用作膳食補(bǔ)充劑或食品添加劑或藥劑又或 根據(jù)需要以其他方式使用以達(dá)到這些目的。本文的方法等包括涉及標(biāo)記、銷(xiāo)售以及以其他 方式將所述組合物提供給健康護(hù)理專(zhuān)業(yè)人員和/或消費(fèi)者的方法、試劑盒、標(biāo)簽、系統(tǒng)等， 以用于本申請(qǐng)。
[0016] 所述組合物可被用作在需要其的人中用于減輕肥胖、糖尿病和/或肥胖相關(guān)病癥 的癥狀的膳食補(bǔ)充劑、食品和飲料添加劑以及藥劑。
[0017] 包含通過(guò)同型發(fā)酵途徑或異型發(fā)酵途徑（EMP或PKP)代謝碳水化合物的第一益 生菌微生物和通過(guò)果糖-6-磷酸途徑（F6PPK)代謝碳水化合物的第二益生菌微生物是 本發(fā)明所必需的。所述第一微生物可以是同型發(fā)酵或異型發(fā)酵乳酸菌，優(yōu)選乳桿菌屬 (Lactobacillus)種。
[0018] 在其他實(shí)施方案中，所述組合物等是以膠囊或其他適合的給藥形式提供，并且單 個(gè)膠囊提供一個(gè)足份或劑量。一般而言，一份為單個(gè)的、全部量的食品或飲料。營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑 及類(lèi)似物通常被認(rèn)為是食品，因此本文中的術(shù)語(yǔ)"份"為用于全部部分的補(bǔ)充劑的術(shù)語(yǔ)，其 可以為，例如1粒膠囊、1/4茶匙、或6個(gè)片劑。劑量為一次要服用的全部量的藥物。如本文 所用的，二者均表示單次服用或給予受者的全部部分。
[0019] 通常，益生菌產(chǎn)量為1000億至4500億菌落形成單位（CFU) /克。在一個(gè)實(shí)例中，每 份或每劑量包含至少約10億和最高達(dá)500億菌落形成單位（CFU)的活性微生物/I膠囊份。 為了更高份劑量，可以使用粉末。例如，Ther-Biotic Complete Powder(ProThera, Inc.) 具有4000億CFU/茶匙。
[0020] 在其他實(shí)施方案中，所述第一微生物是以下中的一種或多種：嗜酸乳桿菌、短 乳桿菌（L. brevis)、保加利亞乳桿菌（L. bulgaricus)、干酪乳桿菌（L. casei)、卷曲乳 桿菌（L.crispatus)、彎曲乳桿菌（L.curvatus)、發(fā)酵乳桿菌（L.fermentum)、加氏乳桿 菌（L.gasseri)、瑞士乳桿菌（L.helveticus)、約氏乳桿菌（L. johnsonii)、副干酪乳桿 菌（L. paracasei)、戊糖乳桿菌（L. pentosus)、植物乳桿菌（L. plantarum)、羅伊氏乳桿菌 (L. reuteri)、鼠李糖乳桿菌（L.rhamnosus)、唾液乳桿菌、米酒乳桿菌（L.sakei);所述第 二微生物是以下中的一種或多種：兩岐雙岐桿菌（B.bifidum)、短雙岐桿菌（B. breve)、乳 雙岐桿菌（B. lactis)、長(zhǎng)雙岐桿菌（B. longum)或嬰兒雙岐桿菌（B. infantis)。或者，所述 第二微生物可以是腸系膜明串珠菌（Leuconostoc mesenteroides)(及其亞種，如假腸膜 明串珠菌（Leuconostoc pseudomesenteroides)和腸膜明串珠菌乳脂亞種（Leuconostoc mesenteroides ssp. cremoris)〇
[0021] 在一個(gè)實(shí)施方案中，將所選的乳桿菌屬和雙歧桿菌屬（Bifidobacterium)或明 串珠菌屬（Leuconostoc)的種與一種或多種其他益生菌組合。所述其他益生菌可以是對(duì) 肥胖和/或肥胖相關(guān)病癥具有有益效應(yīng)的任何微生物。通常，所述其他益生菌是以下中 的一種或多種：嗜酸乳桿菌、短乳桿菌、保加利亞乳桿菌、干酪乳桿菌、卷曲乳桿菌、彎曲乳 桿菌、發(fā)酵乳桿菌、加氏乳桿菌、瑞士乳桿菌、約氏乳桿菌、副干酪乳桿菌、人類(lèi)植物乳桿菌 (L. humans paraplantarum)、戊糖乳桿菌、植物乳桿菌、羅伊氏乳桿菌、鼠李糖乳桿菌、唾液 乳桿菌、米酒乳桿菌、動(dòng)物雙岐桿菌（B. animalis)、兩岐雙岐桿菌、短雙岐桿菌、乳雙岐桿 菌、長(zhǎng)雙岐桿菌、嬰兒雙岐桿菌、嗜熱鏈球菌（Streptococcus thermophilus)、布拉氏酵母 菌（Saccharomyces