一種利伐沙班中間體及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體而言涉及一種用于合成利伐沙班的中間體及 其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 血栓是血管局部的血液凝塊，動(dòng)脈血栓可以導(dǎo)致心肌梗塞、中風(fēng)、急性冠狀動(dòng)脈綜 合癥和外周動(dòng)脈疾病等，而靜脈血栓可以引發(fā)肺栓塞。傳統(tǒng)的抗凝藥物肝素和華法林是治 療和預(yù)防動(dòng)脈、靜脈血栓的常規(guī)方法，大規(guī)模臨床試驗(yàn)和臨床應(yīng)用確立了其傳統(tǒng)抗凝藥物 的地位。但肝素為胃腸外給藥，病人依從性差，不適合長(zhǎng)期使用。肝素需要有抗凝血酶才能 發(fā)揮作用，對(duì)凝血酶原復(fù)合物中的Xa因子無效，長(zhǎng)期應(yīng)用有導(dǎo)致骨質(zhì)疏松以及潛在的肝素 介導(dǎo)的血小板減少的危險(xiǎn)。華法林起效慢，需肝素過渡，INR容易波動(dòng)且不可預(yù)測(cè)，同時(shí)易 與多種食物相互作用，劑量個(gè)體差異較大。
[0003]利伐沙班（Rivaroxaban)化學(xué)名為：5_ 氯-N-({(5S)_2-氧代-3-[4-(3_ 氧 代-4-嗎啉基）苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}-甲基）-2-噻吩甲酰胺，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：
[0005] 利伐沙班（Rivaroxaban)由德國(guó)拜耳公司開發(fā)，是全球第一個(gè)可以直接口服的Xa 因子抑制劑，用于防治血栓。利伐沙班是一種高度選擇性的Xa因子直接抑制劑，通過抑制 凝血因子Xa從而阻止凝血級(jí)聯(lián)系統(tǒng)的內(nèi)在和外在通路，從而抑制凝血酶血栓的形成。
[0006] 現(xiàn)階段利伐沙班的合成路線主要有以下幾種：
[0007] 路線一：利伐沙班原研公司德國(guó)拜耳在中國(guó)已授權(quán)的專利反應(yīng)路線如下 ：
[0008]
[0009] 上述路線的缺點(diǎn)在于制備中間體a過程中需要使用到昂貴的鈀金屬，原料成本 高，同時(shí)生產(chǎn)上使用氫氣，相對(duì)危險(xiǎn)性較大。
[0010] 路線二：W02009023233公開了利用嗎啉與對(duì)氟硝基為起始原料，經(jīng)縮合得到 4-嗎啉硝基苯，再用高錳酸鉀氧化制得4-嗎啉酮基硝基苯，再經(jīng)催化加氫等步驟最后與 2-氯-噻吩-5-甲酰氯在吡啶催化下制得利伐沙班，其反應(yīng)路線如下：
[0012] 上述方法合成路線較長(zhǎng)，同樣存在利用昂貴鈀金屬進(jìn)行催化加氫還原硝基的過 程。
[0013] 路線三：US2007157456和W02006055951報(bào)道了以氯乙酸乙酯和氨基乙醇為原料， 通過以下路線合成利伐沙班：
[0015]路線四：CN1852902A報(bào)道了以苯胺為原料，與氯乙醇在水溶液中回流反應(yīng)制得 2-苯氨基乙醇，與氯乙酰氯在堿性條件下反應(yīng)制得4-苯基-3-嗎啉酮，經(jīng)硝化、催化氫化、 與環(huán)氧化物開環(huán)等步驟制得利伐沙班消旋體，再經(jīng)手性柱拆分得到利伐沙班，反應(yīng)路線如 下：
[0017] 路線三和路線四都需要進(jìn)行進(jìn)行手性分離，不適合大規(guī)模生產(chǎn)；同時(shí)也存在要利 用昂貴的重金屬鈀進(jìn)行催化氫化還原硝基的步驟，增加了原料成本和生產(chǎn)成本。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0018] 為解決上述現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題，本發(fā)明提供一種用于合成利伐沙班的中間體 以及該中間體的制備方法。
[0019] 具體而言，本發(fā)明提供的利伐沙班中間體是如式III所示化合物：
[0021] 上式中的X為鹵素，優(yōu)選為氯或溴，更優(yōu)選為氯。
[0022] 本發(fā)明還提供了一種制備式III化合物的方法：在合適的實(shí)驗(yàn)條件下，以1，4-二 氨基苯(式I)和2-(2-鹵代乙氧基）乙酰鹵(式II)為起始原料，加入縛酸劑，經(jīng)單取代反應(yīng) 后得到式III所示的化合物，如下所示：
[0024] 上述反應(yīng)式中，所述X基團(tuán)為鹵素，優(yōu)選為氯或溴，更優(yōu)選為氯。
[0025] 上述制備方法中，所述的縛酸劑可為吡啶或4-二甲氨基吡啶（DMAP)，更優(yōu)選為吡 啶。
[0026] 上述制備方法中，可采用四氫呋喃、氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯和/或乙醚等非質(zhì)子 性溶劑作為所述單取代反應(yīng)的溶劑，更優(yōu)選為四氫呋喃。
[0027] 上述制備方法中，起始原料1，4-二氨基苯(式I)與2-(2-鹵代乙氧基)乙酰鹵(式 II)的摩爾比優(yōu)選為3~30 : 1，更優(yōu)選為5~10 : 1。摩爾比過大會(huì)增加原料成本，摩爾 比過小則會(huì)導(dǎo)致雙取代副產(chǎn)物增多。
[0028] 上述制備方法中，所述單取代反應(yīng)的反應(yīng)溫度為0°C到50°C，更優(yōu)選為10°C到 20。。。
[0029] 進(jìn)一步的，上述制備式III化合物的方法具體可以是：將1，4-二氨基苯和縛酸劑 溶于反應(yīng)溶劑中，然后滴加2_(2_鹵代乙氧基）乙酰鹵(式II)溶液進(jìn)行反應(yīng)，滴加時(shí)間為 1~10小時(shí)，更優(yōu)選為2~5小時(shí)。
[0030] 本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下優(yōu)勢(shì)：
[0031] 1.本發(fā)明首先提供了一種新的利伐沙班中間體N-(4-氨基苯基）-2-(2-鹵代乙氧 基）乙酰胺(式III)及其制備方法。
[0032] 其中，所述中間體N- (4-氨基苯基）-2- (2-鹵代乙氧基）乙酰胺(式III)為本發(fā)明 首次得到的，并且所述的制備方法操作簡(jiǎn)便，所得產(chǎn)物純度好，收率高，可以高達(dá)85%左右， 本發(fā)明的優(yōu)選方案收率更是可以高達(dá)90%以上，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
[0033] 2.本發(fā)明的式III化合物可用于制備4-(4-氨基苯基）-3-嗎啉酮，由此提供了一 種制備4-(4-氨基苯基）-3-嗎啉酮的新方法。
[0034]
[0035] 其中，X為鹵素氯或溴。
[0036] 將N-(4_氨基苯基）-2-(2_鹵代乙氧基）乙酰胺(式III)進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，得到 4_ (4-氨基苯基）-3-嗎啉酮(式IV)。該方法制得的4- (4-氨基苯基）-3-嗎啉酮的純度好， 收率商，可商達(dá)87%左右，特別是本發(fā)明的優(yōu)選的技術(shù)方案的純度可商達(dá)90%以上；并且在 制備過程避免了使用昂貴的金屬鈀進(jìn)行硝基還原，操作簡(jiǎn)便，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0037] 3.本發(fā)明的式III化合物進(jìn)一步可用于制備4-{4-[(5S)-5_(氨基甲 基）_2_氧代-1，3_惡唑烷-3-基]苯基}嗎啉-3-酮(式VII)，由此提供了一種制備 4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基）-2_氧代-1，3-惡唑烷-3-基]苯基}嗎啉-3-酮的新方法。
[0039] 由式III化合物制得的中間體4-(4-氨基苯基）-3-嗎啉酮(式IV)與（R)-2-(氯 甲基）環(huán)氧乙烷發(fā)生開環(huán)反應(yīng)制得中間體V，中間體V再與鄰苯二甲酰亞胺化鉀反應(yīng)制得 中間體VI，中間體VI與N，N' -羰基二咪唑反應(yīng)，然后脫去氨基保護(hù)，制得利伐沙班關(guān)鍵中 間體VII。所述方法制得的4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基）-2_氧代-1，3-惡唑烷-3-基]苯 基}嗎啉-3-酮的純度好，收率高，從中間體III至中間體VII的摩爾總收率可高達(dá)61%左 右；并且在制備過程避免了使用昂貴的金屬鈀進(jìn)行硝基還原，操作簡(jiǎn)便，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0040] 4.本發(fā)明的式III化合物最終是用于制備利伐沙班，由此提供了一種制備利伐沙 班的新方法。
[0041] 上述中間體VII與2-氯甲酰-5-氯噻吩進(jìn)行取代反應(yīng)，制得利伐沙班：
[0043] 基于本發(fā)明方法，最終制得的利伐沙班的純度好；并且本發(fā)明在制備過程避免了 使用昂貴的金屬鈀進(jìn)行硝基還原，操作簡(jiǎn)便，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0044] 5.由式III化合物制備利伐沙班的方法路線短，收率高，污染小，制備過程避免了 使用昂貴的金屬鈀進(jìn)行硝基還原，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0045] 6.利用本發(fā)明的式III化合物制備利伐沙班收率高，從化合物III經(jīng)一系列反應(yīng) 制得最終產(chǎn)物利伐沙班的摩爾總收率可高達(dá)52%左右。
【具體實(shí)施方式】
[0046] 以下通過【具體實(shí)施方式】的描述對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明，但這并非是對(duì)本發(fā)明的限 制，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的基本思想，可以做出各種修改或改進(jìn)，但是只要不脫離本 發(fā)明的基本思想，均在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
[0047] 在以下實(shí)施例中，HPLC檢測(cè)所用儀器可以是(例如）日本島津公司生產(chǎn)的Shimadzu LC-20A。純度的計(jì)算方法采用的是面積歸一法；純度以及ee值的測(cè)定方法可參見中國(guó)藥典 (2010版）第二部附錄VD ;摩爾收率的計(jì)算公式為：（產(chǎn)物摩爾數(shù)/主原料摩爾數(shù)）X 100%。 質(zhì)譜檢測(cè)所用儀器可為美國(guó)AB SCIES公司的API5500型液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用儀。NMR檢測(cè)所 用儀器可為BRUKER公司的AM400MHZ型核磁共振儀。
[0048] 在以下實(shí)施例中，1，4-二氨基苯可得自上海金錦樂實(shí)業(yè)有限公司；2_(2_氯代乙 氧基)乙酰氯可得自杭州拓目科技有限公司；(R)-2-(氯甲基）環(huán)氧乙烷可得自上海至鑫化 工有限公司；鄰苯二甲酰亞胺化鉀可得自青州市奧星化工有限公司；N，N' -羰基二咪唑可 得自上海至鑫化工有限公司；2-氯甲酰-5-氯噻吩可得自山東日照力德士科技有限公司。
[0049] 實(shí)施例1 :N_ (4_氨基苯基）_2_ (2_氯代乙氧基）乙醜胺(式III)的制備：
[0051] 在本實(shí)施例，上述反應(yīng)式中X=C1。
[0052] 反應(yīng)瓶中加入194.7g (1.8mol)的1，4_二氨基苯、47.4g (0.6mol)吡啶和900ml 四氫呋喃，攪拌均勻，降溫至l〇°C到20°C，緩慢滴加溶于300ml四氫呋喃的2-(2_氯代乙氧 基）乙酰氯46.8g(0. 3mol)，滴加過程溫度控制在10°C到20°C，滴加時(shí)間控制在5小時(shí)，滴 畢，TLC中控(正已烷：乙酸乙酯：三乙胺=30:20:1，體積比)原料基本消失，停止反應(yīng)，減壓 (-0.1 MPa~-0.09MPa)蒸除四氫呋喃并回收過量的1，4_二氨基苯，加入600ml乙酸乙酯和 300ml丙酮的混合溶劑，升溫回流溶解殘留油狀物，降至10°C左右析晶5小時(shí)，過濾，減壓烘 干，得類白色中間體III產(chǎn)物61.8g，摩爾收率90.4%，HPLC純度98.6%。
[0053] 通過核磁共振和質(zhì)譜分析得到的標(biāo)題產(chǎn)物的檢測(cè)數(shù)據(jù)如下：NMR (400MHz， CDC13) : S =7. 39(d，2H)，7. 24 (s，1H)，6. 59(d，2H)，6. 25(s，2H)，4. 30(s，2H)，3. 83(t，2H)， 3.66(t，2H) ;13C NMR(75MHz，CDC13) :S=169.2，144.1，128.5，122.3，122.3，116.5，116.5， 68. 5,68. 2,42. 3ppm ;HR-MS(ESI) :C1(IH13C1N202分子量：228. 1，[M+H]+測(cè)量值：229. 7。
[0054] 實(shí)施例2 :N_(4-氨基苯基）-2-(2-氯代乙氧基）乙酰胺(式III)的制備：
[0055] 反應(yīng)瓶中加入129. 8g (1. 2mol)的1，4-二氨基苯、31. 6g (0? 4mol)批陡和600ml 四氫呋喃，攪拌均勻，降溫至10°c到20°C，緩慢滴加溶于200ml四氫呋喃的2-(2_氯代乙氧 基)乙酰氯31. 2g(0. 2mol)，滴加過程溫度控制在10°C到20°C，滴加時(shí)間控制在3小時(shí)，滴 畢，TLC中控(正已烷：乙酸乙酯：三乙胺=30:20:1，體積比)原料基本消失，停止反應(yīng)，減壓 (-0.IMPa~-0.09MPa)蒸除四氫呋喃并回收過量的1，4_二氨基苯，加入400ml乙酸乙酯和 200ml丙酮的混合溶劑，升溫回流溶解殘留油狀物，降至10°C左右析晶5小時(shí)，過濾，減壓烘 干，得類白色中間體III產(chǎn)物41.8g，摩爾收率91. 7%，HPLC純度97.8%。
[0056] 通過核磁共振和質(zhì)譜分析得到的標(biāo)題產(chǎn)物的檢測(cè)數(shù)據(jù)如下：NMR(400MHz， CDC13) :S=7. 39(d，2H)，7. 24 (s，1H)，6. 59(d，2H)，6. 25(s，2H)，4. 30(s，2H)，3. 83(t，2H)， 3.66(t，2H);13CNMR(75MHz，CDC13) :S=169.2，144.1，128.5，122.3，122.3，116.5，116.5， 68. 5,68. 2,42. 3ppm;HR-MS(ESI) :C1(IH13C1N202分子量：228. 1，[M+H]+測(cè)量值：2