一種制備西洛多辛中間體的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種制備西洛多辛中間體的方法以及在該方 法中所涉及的新的中間體化合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 良性前列腺增生（BPH)是中老年男性常見病和多發(fā)病，目前臨床上用于治療BPH 的藥物主要分為兩類：a1腎上腺素受體（a-AR)拮抗劑和5a還原酶抑制劑。其中a-AR 拮抗劑具有快速、安全、高效的特點。西洛多辛即是一種BPH的a-AR拮抗劑，用于治療前 列腺良性增生所致的排尿困難。
[0003] 西洛多辛對于尿道平滑肌收縮具有選擇性抑制作用，并且降低尿道內(nèi)壓，而對血 壓沒有很大影響，副作用小，因而可用于治療良性前列腺增生。
[0004] 1-乙?；?7-氰基-5- (2-氨基丙基）吲哚啉（即化合物A)是現(xiàn)有技術(shù)中用于 合成西洛多辛的一個關(guān)鍵中間體。根據(jù)文獻資料報道，現(xiàn)有技術(shù)中，制備1-乙?；?7-氰 基-5- (2-氨基丙基）吲哚啉a的合成路線主要由以下三條：
[0005] 第一條合成路線在公開號為EP0600675A1的專利申請中有所記載：
[0007] 該路線的主要缺點有：a、溴化時要用到比較昂貴的三溴吡咯烷酮；b、兩步加氫還 原反應(yīng)都要用到昂貴的催化劑氧化鉬；c、氰化反應(yīng)這一步收率較低，要用到柱層析分離提 純。因此，該路線的實施成本較高，且不易工業(yè)化生產(chǎn)。
[0008] 第二條合成路線在公開號為CN101759627A的專利申請中有所記載：
[0009]
[0010] 該路線的主要缺點在于溴化步驟的反應(yīng)選擇性差，收率低，提純較為困難；溴化過 程中應(yīng)用到價格昂貴的三溴吡咯烷酮，氰化反應(yīng)過程中要用到劇毒物氰化鈉。并且其說明 書中并未公開具體的工藝條件，只對整個工藝流程做了一個大概的介紹，因此該路線的工 業(yè)價值也不高。
[0011] 第三條合成路線在公開號CN102690223A的專利申請中有所記載：
[0013] 該路線的主要缺點在于硝化步驟的反應(yīng)選擇性差，收率低，提純較為困難。該路線 的工業(yè)價值也不高。
[0014] 上述路線合成得到的化合物A在用以制備西洛多辛?xí)r，后續(xù)仍需要7個反應(yīng)步驟， 而且大部分的終產(chǎn)物需要進行拆分提純，這樣導(dǎo)致最終產(chǎn)物的收率也就相對較低，導(dǎo)致路 線的實施成本較高，而且后續(xù)步驟中對反應(yīng)副產(chǎn)物的控制容易導(dǎo)致一定的風(fēng)險。
[0015] JP2001199956報道了式A所示的R-化合物（R1=苯甲?；?br>[0017] 的制備方法，該方法通過化合物II
[0019] 與L-苯甘氨醇的不對稱還原胺化得到目標(biāo)產(chǎn)物。該方法采用L-苯甘氨醇，還原 胺化得到的非對映異構(gòu)體混合的下式III所示中間體(非對映異構(gòu)體比例3. 8:1)，
[0021] 然后在Pd/C存在下，催化加氫，脫去苯乙醇部分，最后用L-酒石酸進行光學(xué)純化， 得到單一的式A所示的R-化合物（R1=苯甲?；?。該方法采用了較貴的試劑L-苯甘氨醇 及L-酒石酸。
[0022] JP2002265444報道了 5-[(2R)-2-氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基）丙基]-7-氰 基吲哚啉的制備方法，該方法通過對化合物（11)的拆分，而得到目標(biāo)化合物。該方法的合 成路線長，拆分收率低，且所用的拆分試劑不易得到，不適合大規(guī)模生產(chǎn)。
[0024] 上述現(xiàn)有技術(shù)中，式A的光學(xué)活性中間體是制備西洛多辛的關(guān)鍵中間體。
[0025] 作為制備西洛多辛的關(guān)鍵中間體，式A的化合物被用以制備西洛多辛在 CN101759627A、JP2001199956、JP2006188470、TO2011124704 中已有報道。
[0026] 基于現(xiàn)有技術(shù)在合成西洛多辛?xí)r，所述關(guān)鍵中間體制備通常使合成工藝復(fù)雜化且 成本較高，故而提出本發(fā)明。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0027] 本發(fā)明的目的在于針對上述不足提供一種易于提純、收率較高、降低實際生產(chǎn)操 作難度和成本的西洛多辛中間體化合物的新的制備方法。
[0028] 本發(fā)明一個方面提供式A所示化合物的制備方法，依次包括如下12個步驟：
[0030] 具體地，本發(fā)明提供一種制備式A所示化合物的方法，所述方法包括以下步驟：
[0031] 1)將式1的化合物
[0033] 在存在堿性試劑的堿性條件下，和乙酰氯反應(yīng)，得到式2的化合物
[0035] 2)在路易斯酸催化下，將所述式2的化合物和2-氯丙酰氯反應(yīng)，得到式3的化合 物
[0037] 3)將所述式3的化合物和鄰苯二甲酰胺鉀反應(yīng)，得到式4的化合物
[0039] 4)在三氟乙酸溶劑中，將所述式4的化合物和三乙基硅烷反應(yīng)，得到式5的化合物
[0041] 5)將所述式5的化合物和水合肼反應(yīng)，得到式6的化合物
[0043] 6)將所述式6的化合物和D-酒石酸成鹽，丙酮和水中拆分得到式7的化合物
[0045] 7)在存在堿性試劑的堿性條件下，將所述式7的化合物和Boc酸酐反應(yīng)，得到式8 的化合物
[0046]
[0047] 8)將所述式8的化合物在存在堿性試劑的堿性條件下水解反應(yīng)，得到式9的化合 物
[0049] 9)在存在堿性試劑的堿性條件下，將所述式9的化合物和所述式9-1的化合物
[0051] 反應(yīng)，得到式10的化合物
[0053] 10)將所述式10的化合物與溴代試劑進行溴代反應(yīng)，得到式11的化合物
[0055] 11)氮氣保護，80~120°C溫度下，在四（三苯基膦）鈀催化作用下，將所述式11的 化合物和氰化鋅反應(yīng)，得到式12的化合物
[0057] 12)在酸性條件下，將所述式12的化合物進行脫保護基反應(yīng)，得到所述式A的化合 物。
[0058] 在一些實施方案中，所述步驟1)、2)、3)、5)、8)、9)、10)、11)和12)均是在有機溶 劑存在下進行的，所述步驟1)、2)、3)、5)、8)、9)、10)、11)和12)中的所述有機溶劑各自獨 立地選自由（；-(；的低級醇、二氯甲烷、二甲亞砜、三氟乙酸、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺 及其組合組成的組。
[0059] 在一些實施方案中，所述堿性試劑選自由氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碘 化鉀、碳酸氫鈉、二異丙基乙二胺和三乙胺組成的組。
[0060] 在一些實施方案中，所述步驟10)中的所述溴代試劑選自由二溴海因、N-溴代丁 二酰亞胺和溴素組成的組。
[0061] 在一些實施方案中，所述步驟12)中的所述酸性條件通過加入酸或氯化氫氣體獲 得，其中所述酸選自由36%的鹽酸、三氟乙酸、乙酸和甲酸組成的組。
[0062] 優(yōu)選地，所述步驟10)中的所述溴代試劑為N-溴代丁二酰亞胺。
[0063] 優(yōu)選地，所述步驟12)中所述酸為36%的鹽酸。
[0064] 在一些實施方案中，所述步驟1)的反應(yīng)溫度為-10~30°C，反應(yīng)時間為0. 5~3h， 優(yōu)選反應(yīng)溫度為-5~15°C，反應(yīng)時間為0. 5~lh。
[0065] 在一些實施方案中，所述步驟2)的反應(yīng)溫度為-10~30°C，反應(yīng)時間為0. 5~ l〇h，優(yōu)選反應(yīng)溫度為-5~15°C，反應(yīng)時間為0. 5~5h。
[0066] 在一些實施方案中，所述步驟3)的反應(yīng)溫度為10~100°C，反應(yīng)時間為0. 5~5h， 優(yōu)選反應(yīng)溫度為50~90°C，反應(yīng)時間為1~3h。
[0067] 在一些實施方案中，所述步驟4)的反應(yīng)溫度為-10~50°C，反應(yīng)時間5~30h，優(yōu) 選反應(yīng)溫度為-10~30°C，反應(yīng)時間為10~30h。
[0068] 在一些實施方案中，所述步驟5)的反應(yīng)溫度為10~100°C，反應(yīng)時間0. 5~5h， 優(yōu)選反應(yīng)溫度為50~90°C，反應(yīng)時間為0. 5~3h。
[0069] 在一些實施方案中，所述步驟6)的反應(yīng)溫度為-10~20°C，反應(yīng)時間0. 5~5h， 優(yōu)選反應(yīng)溫度為-5~10°C，反應(yīng)時間為0. 5~3h。
[0070] 在一些實施方案中，所述步驟7)的反應(yīng)溫度為-10~20°C，反應(yīng)時間5~30h，優(yōu) 選反應(yīng)溫度為-5~10°C，反應(yīng)時間為10~30h。
[0071] 在一些實施方案中，所述步驟8)的反應(yīng)溫度為-10~50°C，反應(yīng)時間5~30h，優(yōu) 選反應(yīng)溫度為〇~30°C，反應(yīng)時間為10~20h。
[0072] 在一些實施方案中，所述步驟9)的反應(yīng)溫度為50~200°C，反應(yīng)時間5~30h，優(yōu) 選反應(yīng)溫度為50~150°C，反應(yīng)時間為5~15h。
[0073] 在一些實施方案中，所述步驟10)的反應(yīng)溫度為0~50°C，反應(yīng)時間1~10h，優(yōu) 選反應(yīng)溫度為〇~30°C，反應(yīng)時間為5~10h。
[0074] 在一些實施方案中，所述步驟11)的反應(yīng)溫度為50~150°C，反應(yīng)時間5~20h， 優(yōu)選反應(yīng)溫度為50~100°C，反應(yīng)時間為5~15h。
[0075] 在一些實施方案中，所述步驟12)的反應(yīng)溫度為0~50°C，反應(yīng)時間0. 1~5h，優(yōu) 選反應(yīng)溫度為〇~30°C，反應(yīng)時間為0. 1~2h。
[0076] 本發(fā)明的另一個方面是提供一種如下式所示的化合物：
[0077]
[0078] 本發(fā)明的另一個方面是提供一種如下式所示的化合物：
[0080] 本發(fā)明還提供一種制備式9-1所示化合物的方法。
[0082] 所述方法具體包括下列步驟：
[0083] 在有機溶劑中，堿性條件下，0~50°C溫度下，將苯甲酰氯和3-氯丙醇反應(yīng)1~ 5h，得到式9-1的化合物。
[0084] 本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)了解，上述反應(yīng)條件，包括前述的合成式M所示化合物的反 應(yīng)條件，并不是實現(xiàn)本發(fā)明技術(shù)方案的唯一方式。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以在不脫離本發(fā)明宗 旨的基礎(chǔ)上，按照實際需要對所述反應(yīng)條件進行更改而實現(xiàn)本發(fā)明的技術(shù)方案。
[0085] 本發(fā)明的優(yōu)點在于：通過本發(fā)明方法合成的式A所示化合物，可作為中間體化合 物用以合成西洛多辛。該方法具有以下優(yōu)勢：
[0086] 1.所需的原輔料均為市售化工原料，購入成本低，從而降低了生產(chǎn)成本；
[0087] 2.克服了現(xiàn)有技術(shù)中存在的收率偏低、提純困難的缺陷，不僅反應(yīng)收率高、操作簡 單、降低了危險性，且易于提純。
[0088] 因此，采用本發(fā)明的制備方法能大大降低實施成本，有利于實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，具有 極高的工業(yè)應(yīng)用價值。
【附圖說明】
[0089] 圖1是化合物9-1的MS圖；
[0090] 圖2是化合物2的MS圖；
[0091] 圖3是化合物3的MS圖；
[0092] 圖4是化合物4的MS圖；
[0093] 圖5是化合物5的MS圖；
[0094] 圖6是化合物7的1HNMR圖；
[0095] 圖7是化合物8的1HNMR圖；
[0096] 圖8是化合物9的MS圖；
[0097] 圖9是化合物10的1HNMR圖；
[0098] 圖10是化合物11的1HNMR圖；
[0099] 圖11是化合物12的1HNMR圖；以及
[0100] 圖12是化合物A的1HNMR圖。
【具體實施方式】