一種伊曲茶堿合成工藝的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及化工合成，特別是，涉及一種伊曲茶堿合成工藝。
【背景技術(shù)】
[0002] ro是一種漸進(jìn)性疾病，主要由于基底神經(jīng)節(jié)多巴胺受體功能退化而引起，其所涉 及的臨床癥狀較多，其中在運(yùn)動遲緩、強(qiáng)直、靜止性震顫和姿勢不穩(wěn)這4項主要臨床癥狀 中，以出現(xiàn)2項癥狀作為診斷特征。
[0003] 伊曲茶堿作為用于治療帕金森癥的創(chuàng)新藥物，該藥作為輔助用藥與左旋多巴及其 它抗帕金森藥物聯(lián)用于改善帕金森癥患者的運(yùn)動癥狀?，F(xiàn)有技術(shù)中，伊曲茶堿的工藝過程 較為復(fù)雜，且制備過程中會產(chǎn)生有神經(jīng)毒害的甲基化試劑，如碘甲烷等，這給伊曲茶堿的規(guī) ?；a(chǎn)帶來阻礙，使得產(chǎn)品的成本較高，為病患帶來較大負(fù)擔(dān)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種伊曲茶堿合成工藝，該工 藝能夠高效的獲得最終產(chǎn)品，而且，合成路線簡單，提純?nèi)菀?，同時又避免使用劇毒的或有 神經(jīng)毒害的甲基化試劑，如碘甲烷等，適合工業(yè)化生產(chǎn)，降低了生產(chǎn)成本。
[0005] 為解決上述問題，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案如下：
[0006] 一種伊曲茶堿合成工藝，包括以下步驟：
[0007] 1)將1，3-二乙基甲酰胺、氰乙酸在乙酸酐中進(jìn)行成環(huán)反應(yīng)，制得式I所示化合物 I ；
[0008] 2)將化合物I加入醋酸，攪拌30min后加入亞硝酸鈉進(jìn)行硝基化反應(yīng)，制得式II 所示化合物Π ;
[0009] 3)向化合物II、甲醇中通氫氣進(jìn)行還原反應(yīng)，制得式III所示化合物III;
[0010] 4)將化合物111、3-(3, 4-二甲氧基-酚基）-丙烯酰氯、氫氧化鈉和二氯甲烷進(jìn)行 縮合反應(yīng)，制得式IV所示化合物IV ;
[0011] 5)將化合物IV和氫氧化鈉，加入1，4 一二氧六環(huán)進(jìn)行成環(huán)反應(yīng)，制得式V所示化 合物V ;
[0012] 6)將化合物V、碳酸二甲酯、DMF、氫氧化鈉進(jìn)行甲基化反應(yīng)，經(jīng)降溫、抽濾、水洗后 即得所述伊曲茶堿；
[0013] 其中，
[0014]
[0015] 優(yōu)選的，所述步驟1)中，1，3-二乙基甲酰胺、氰乙酸和乙酸酐比例為 3:2-2. 5:3-3. 2,其中，1，3-二乙基甲酰胺和氰乙酸以g計，乙酸酐以ml計。
[0016] 優(yōu)選的，所述步驟1)中，成環(huán)反應(yīng)條件為50-70°C加熱回流2. 5-3. 5h，反應(yīng)完成后 加入氫氧化鈉，調(diào)節(jié)PH至7后抽濾，水洗兩次，所得白色固體即為化合物I。
[0017] 優(yōu)選的，所述步驟2)中，化合物I、醋酸和亞硝酸鈉比例為5:20-21:2-2. 5,其中 化合物I和亞硝酸鈉以g計，醋酸以ml計；硝基化反應(yīng)時間為3h，反應(yīng)完成后經(jīng)抽濾、烘干 所得固體即為化合物II。
[0018] 優(yōu)選的，所述步驟3)中，化合物II與甲醇比例為1:9. 5-10,其中化合物II以g計， 甲醇以ml計；還原反應(yīng)時間為20-28h，反應(yīng)完成后經(jīng)HPLC檢測、旋干所得黃色固體即為化 合物III。
[0019] 優(yōu)選的，所述步驟4)中，化合物III、3-(3, 4-二甲氧基-酚基）-丙烯酰氯、氫氧化 鈉和二氯甲烷比例為3:4:1-2:20,其中化合物111、3-(3, 4-二甲氧基-酚基）-丙烯酰氯和 氫氧化鈉以g計，二氯甲烷以ml計；縮合反應(yīng)條件為避光無氧條件下，常溫攪拌2-3. 5h，反 應(yīng)完成后抽濾、水洗、烘干所得淡黃色固體即為化合物IV。
[0020] 優(yōu)選的，所述步驟5)中，化合物IV、氫氧化鈉和1，4 一二氧六環(huán)比例為：5:2-3:50， 其中化合物IV、氫氧化鈉以g計，1，4 一二氧六環(huán)以ml計；成環(huán)反應(yīng)條件為避光無氧條件 下，80-95?反應(yīng)3-5h，反應(yīng)完成后，滴加濃鹽酸，抽濾、水洗、烘干所得淡黃色固體即為化合 物Vo
[0021] 優(yōu)選的，所述步驟6)中，化合物V、碳酸二甲酯、DMF和氫氧化鈉比例為 7:12-14:95-110:4,其中化合物V和氫氧化鈉以g計，碳酸二甲酯、DMF以ml計。
[0022] 優(yōu)選的，所述步驟6)中，甲基化反應(yīng)條件為避光無氧條件下，攪拌并升溫至 120-150°C反應(yīng)4-6小時，反應(yīng)完成后降溫、抽濾、水洗、純化、烘干所得淡黃綠色固體即為 所述伊曲茶堿。
[0023] 優(yōu)選的，所述伊曲茶堿雙鍵部分為反式結(jié)構(gòu)。
[0024] 相比現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的有益效果在于：該工藝能夠高效的獲得最終產(chǎn)品，而且， 合成路線簡單，提純?nèi)菀?，同時又避免使用劇毒的或有神經(jīng)毒害的甲基化試劑，如碘甲烷 等，適合工業(yè)化生產(chǎn)，降低了生產(chǎn)成本，為進(jìn)一步降低患者負(fù)擔(dān)提供了可能；且本發(fā)明制備 的伊曲茶堿雙鍵部分為反式結(jié)構(gòu)，具有更佳的穩(wěn)定性。
【附圖說明】
[0025] 圖1為本發(fā)明中伊曲茶堿合成工藝流程圖。
【具體實(shí)施方式】
[0026] 下面結(jié)合附圖和【具體實(shí)施方式】對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說明。
[0027] 如圖1所示，伊曲茶堿合成按照其中流程進(jìn)行，一種伊曲茶堿合成工藝，包括以下 步驟：
[0028] 1)將1，3-二乙基甲酰胺、氰乙酸在乙酸酐中進(jìn)行成環(huán)反應(yīng)，制得式I所示化合物 I ；
[0029] 2)將化合物I加入醋酸，攪拌30min后加入亞硝酸鈉進(jìn)行硝基化反應(yīng)，制得式II 所示化合物Π ;
[0030] 3)向化合物II、甲醇中通氫氣進(jìn)行還原反應(yīng)，制得式III所示化合物III;
[0031] 4)將化合物111、3-(3, 4-二甲氧基-酚基）-丙烯酰氯、氫氧化鈉和二氯甲烷進(jìn)行 縮合反應(yīng)，制得式IV所示化合物IV ;
[0032] 5)將化合物IV和氫氧化鈉，加入1，4 一二氧六環(huán)進(jìn)行成環(huán)反應(yīng)，制得式V所示化 合物V ;
[0033] 6)將化合物V、碳酸二甲酯、DMF、氫氧化鈉進(jìn)行甲基化反應(yīng)，經(jīng)降溫、抽濾、水洗后 即得所述伊曲茶堿；
[0034] 其中，
[0035]
[0036]
[0037] 實(shí)施例1
[0038] 伊曲茶堿的制備：
[0039] 1)將180gl, 3-二乙基甲酰胺、125g氰乙酸在185ml乙酸酐中進(jìn)行成環(huán)反應(yīng)，反應(yīng) 條件為50°C加熱回流2. 5h，反應(yīng)完成后加入氫氧化鈉，調(diào)節(jié)PH至7后抽濾，水洗兩次，所得 白色固體即為化合物I;
[0040] 2)將260g化合物I加入IL醋酸，攪拌30min后加入亞硝酸鈉進(jìn)行硝基化反應(yīng)，反 應(yīng)時間為3h，反應(yīng)完成后經(jīng)抽濾、烘干所得固體即為化合物II ;
[0041] 3)向260g化合物II、2. 2L甲醇中通氫氣進(jìn)行還原反應(yīng)，反應(yīng)時間為20h，反應(yīng)完成 后經(jīng)HPLC檢測、旋干所得黃色固體即為化合物III ;
[0042] 4)避光無氧條件下，將150g化合物III、200g 3-(3,4_二甲氧基-酚基）_丙烯酰 氯、70g氫氧化鈉和IL二氯甲烷常溫攪拌2h，進(jìn)行縮合反應(yīng)，反應(yīng)完成后抽濾、水洗、烘干所 得淡黃色固體即為化合物IV ;
[0043] 5)避光無氧條件下，將100g化合物IV和45g氫氧化鈉，加入IL 1，4 一二氧六環(huán) 80°C反應(yīng)3h，進(jìn)行成環(huán)反應(yīng)，反應(yīng)完成后，滴加濃鹽酸，抽濾、水洗、烘干所得淡黃色固體即 為化合物V;
[0044] 6)避光無氧條件下，將70g化合物V、120ml碳酸二甲醋、IL DMF、40g氫氧化鈉攪 拌并升溫至120°C反應(yīng)4小時，進(jìn)行甲基化反應(yīng)，反應(yīng)完成后降溫、抽濾、水洗、純化、烘干所 得淡黃綠色固體即為所述伊曲茶堿。
[0045] 實(shí)施例2
[0046] 伊曲茶堿的制備：
[0047] 1)將180g 1，3-二乙