二肽及三肽類(lèi)蛋白酶體抑制劑及其制法和藥物用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及通式I和II的二肽及三肽類(lèi)新化合物，以及它們的立體異構(gòu)體和生理 上可接受的鹽。這些化合物在與蛋白酶體相關(guān)的疾病的治療過(guò)程中的用途，還涉及其用于 治療的方法，以及含有所述化合物的藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 泛素-蛋白酶體通路是真核細(xì)胞中蛋白質(zhì)降解的主要途徑，在細(xì)胞的分裂、分化、 生長(zhǎng)發(fā)育、信號(hào)傳導(dǎo)和凋亡等過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用。蛋白酶體抑制劑Bortezomib和 Carfilzomib被FDA批準(zhǔn)上市用于治療多發(fā)性骨髓瘤，證明了蛋白酶體可作為抗腫瘤藥物 的靶點(diǎn)。由于已上市的兩個(gè)藥物均為共價(jià)型蛋白酶體抑制劑，共價(jià)結(jié)合模式可能導(dǎo)致嚴(yán)重 的毒副作用，在用藥安全性上存在不足，而非共價(jià)結(jié)合的蛋白酶體抑制劑則有望克服上述 問(wèn)題，因此，尋找新型非共價(jià)型蛋白酶體抑制劑有重要的意義。
[0003] 目前，對(duì)非共價(jià)型的蛋白酶體抑制劑研究較少。在本發(fā)明中，我們基于天然來(lái)源的 非共價(jià)型蛋白酶體抑制劑TMC-95A與蛋白酶體的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)，設(shè)計(jì)合成了一系列結(jié)構(gòu) 新穎且易于合成的直鏈二肽及三肽類(lèi)化合物，并經(jīng)生物學(xué)評(píng)價(jià)證實(shí)多數(shù)新化合物具有較好 的蛋白酶體抑制作用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于提供一種式I和II的新的二肽及三肽類(lèi)化合物。
[0005] 本發(fā)明的另一目的在于提供一種制備式I和II的新的二肽及三肽類(lèi)化合物的方 法。
[0006] 本發(fā)明的又一目的在于提供式I和II的新的二肽及三肽類(lèi)化合物在抑制蛋白酶 體中的用途，以及治療與蛋白酶體有關(guān)的疾病中的用途。
[0007] 為了完成本發(fā)明的目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：
[0008] 本發(fā)明是涉及具有通式I和II的新的二肽及三肽類(lèi)化合物及其立體異構(gòu)體和生 理上可接受的鹽。
[0009]
[0010] 其中，L 選自共價(jià)鍵，-C0-，或-(CH2)n-，n = 1，2;
[0011] R1選自取代或未取代的苯基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的噻唑基、取 代或未取代的呋喃基；
[0012] R2選自取代或未取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基；
[0013] R3選自（CH2)mC0NH2, m=l，2, 3、取代或未取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基；
[0014] R4選自取代或未取代的苯基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的噻唑基、取 代或未取代的呋喃基、取代或未取代的吲哚基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的萘 基、取代或未取代的苯并呋喃基、取代或未取代的苯并呋喃酮基。
[0015] 取代基選自羥基、氨基、鹵素、苯基、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、芳氧基、C1-C3烷 氧基、芳甲?；?、芐氧基。
[0016] 優(yōu)選的式（I)化合物，包括但不限定于（IA)所示的化合物及其立體異構(gòu)體和生理 上可接受的鹽。
[0017]
[0018] Rn，R12分別獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、氨基、硝基、取代或未取代的C1-C6直鏈或 支鏈烷氧基、取代或未取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基；
[0019] R4選自取代或未取代的苯基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的噻唑基、取 代或未取代的呋喃基、取代或未取代的吲哚基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的萘 基、取代或未取代的苯并呋喃基、取代或未取代的苯并呋喃酮。
[0020] 取代基選自羥基、氨基、鹵素、苯基、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、芳氧基、C1-C3烷 氧基、芳甲酰基、芐氧基。
[0021] 優(yōu)選的式（IA)化合物，包括但不限定于（IAa)所示的化合物及其立體異構(gòu)體和生 理上可接受的鹽。
[0022]
[0023] Rn，R12分別獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、氨基、硝基、取代或未取代的C1-C6直鏈或 支鏈烷氧基、取代或未取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基；
[0024] R41, R42分別獨(dú)立地選自氫、甲氧基、三氟甲基、取代或未取代的苯基，取代或未取 代的苯氧基、取代或未取代的苯甲?；?。
[0025] 取代基選自羥基、氨基、鹵素、苯基、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3烷氧基。
[0026] 優(yōu)選的式（IA)化合物，包括但不限定于（IAb)所示的化合物及其立體異
[0027]
[0028]
[0029] Rn，R12分別獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、氨基、硝基、取代或未取代的C1-C6直鏈或 支鏈烷氧基、取代或未取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基；
[0030] R43選自氫、鹵素、羥基、氨基、硝基。
[0031] 取代基選自羥基、氨基、鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3烷氧基。
[0032] 優(yōu)選的式（IA)化合物，包括但不限定于（IAc)所示的化合物及其立體異構(gòu)體和生 理上可接受的鹽。
[0033]
[0034] Rn，R12分別獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、氨基、硝基、取代或未取代的C1-C6直鏈或 支鏈烷氧基、取代或未取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基；
[0035] R44選自氫、鹵素、羥基、氨基、硝基。
[0036] 取代基選自羥基、氨基、鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3烷氧基。
[0037] 優(yōu)選的式（IA)化合物，包括但不限定于（IAd)所示的化合物及其立體異構(gòu)體和生 理上可接受的鹽。
[0038]
[0039] Rn，R12分別獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、氨基、硝基、取代或未取代的C1-C6直鏈或 支鏈烷氧基、取代或未取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基；
[0040] R45, R46分別獨(dú)立地選自取代或未取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基；
[0041] 取代基選自羥基、氨基、鹵素、苯基、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3烷氧基。
[0042] 優(yōu)選的式（IA)化合物，包括但不限定于（IAe)所示的化合物及其立體異構(gòu)體和生 理上可接受的鹽
[0043]
[0044] Rn，R12分別獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、氨基、硝基、取代或未取代的C1-C6直鏈或 支鏈烷氧基、取代或未取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基；
[0045] R47選自氫、鹵素、羥基、氨基、硝基。
[0046] 取代基選自羥基、氨基、鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3烷氧基。
[0047] 優(yōu)選的式（IA)化合物，包括但不限定于（IAf)所示的化合物及其立體異構(gòu)體和生 理上可接受的鹽
[0048]
[0049] Rn，R12分別獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、氨基、硝基、取代或未取代的C1-C6直鏈或 支鏈烷氧基、取代或未取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基；
[0050] R48選自氫、鹵素、羥基、氨基、硝基。
[0051] 取代基選自羥基、氨基、鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3烷氧基。
[0052] 優(yōu)選的式（I)化合物，包括但不限定于（IB)所示的化合物及其立體異構(gòu)體和生理 上可接受的鹽
[0053]
[0054] Rn，R12分別獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、氨基、硝基、取代或未取代的C1-C6直鏈或 支鏈烷氧基、取代或未取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基；
[0055] R49選自取代或未取代的芐氧基。
[0056] 取代基選自羥基、氨基、鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3烷氧基。
[0057] 優(yōu)選的式（I)化合物，包括但不限定于（IC)所示的化合物及其立體異構(gòu)體和生理 上可接受的鹽
[0058]
[0059] Rn，R12分別獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、氨基、硝基、取代或未取代的C1-C6直鏈或 支鏈烷氧基、取代或未取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基；
[0060] R410選自氫、鹵素、羥基、氨基、硝基。
[0061] 取代基選自羥基、氨基、鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3烷氧基。
[0062] 優(yōu)選的式（I)化合物，包括但不限定于（ID)所示的化合物及其立體異構(gòu)體和生理 上可接受的鹽
[0063]
[0064] R13選自氫、鹵素、羥基、氨基、硝基；
[0065] R411選自取代或未取代的苯氧基；
[0066] 取代基選自羥基、氨基、鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3烷氧基。
[0067] 優(yōu)選的式（I)化合物，包括但不限定于（IE)所示的化合物及其立體異構(gòu)體和生理 上可接受的鹽
[0068]
[0069] Rn，R12分別獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、氨基、硝基、取代或未取代的C1-C6直鏈或 支鏈烷氧基、取代或未取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基；
[0070] R412選自取代或未取代的苯氧基。
[0071] 取代基選自羥基、氨基、鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3烷氧基。
[0072] 優(yōu)選的式（I)化合物，包括但不限定于（IF)所示的化合物及其立體異構(gòu)體和生理 上可接受的鹽
[0073]
[0074] Rn，R12分別獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、氨基、硝基、取代或未取代的C1-C6直鏈或 支鏈烷氧基、取代或未取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基；
[0075] R31、R32分別獨(dú)立地選自氫、羥基、取代或未取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基；
[0076] R413選自取代或未取代的苯氧基。
[0077] 取代基選自羥基、氨基、鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3烷氧基。
[0078] 優(yōu)選的式（I)化合物，包括但不限定于（IG)所示的化合物及其立體異構(gòu)體和生理 上可接受的鹽
[0079]
[0080] Rn，R12分別獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、氨基、硝基、取代或未取代的C1-C6直鏈或 支鏈烷氧基、取代或未取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基；
[0081] R31、R32分別獨(dú)立地選自氫、羥基、取代或未取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基；
[0082] R414選自氫、鹵素、羥基、氨基、硝基。
[0083] 取代基選自羥基、氨基、鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3烷氧基。
[0084] 通式（II)表示的三肽化合物及其立體異構(gòu)體和生理上可接受的鹽
[0085]
[0086] 其中，M 選自-(CH2)n-，n=0, 1，2 ;
[0087] R5選自氫、取代或未取代的芐基、取代或未取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基；
[0088] R6選自氫、取代或未取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基；
[0089] R7選自取代或未取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基；
[0090] R8選自（CH2)mC0NH2, m=l，2, 3、取代或未取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基；
[0091] R9選自取代或未取代的苯基、取代或未取代的苯氧基、取代或未取代的吡嗪基、取 代或未取代的噻唑基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的吲哚基；
[0092] 取代基選自羥基、氨基、鹵素、苯基、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、芳氧基、C1-C3烷 氧基、芳甲酰基、芐氧基。
[0093] 優(yōu)選的式（II)化合物，包括但不限定于（IIA)所示的化合物及其立體異構(gòu)體和生 理上可接受的鹽
[0094]
[0095] R5選自氫、取代或未取代的芐基、取代或未取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基；
[0096] R91、R92分別獨(dú)立地選自氫、取代或未取代的苯氧基、取代或未取代的苯基；
[0097] 取代基選自羥基、氨基、鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3烷氧基。
[0098] 優(yōu)選的式（II)化合物，包括但不限定于（IIB)所示的化合物及其立體異構(gòu)體和生 理上可接受的鹽
[0099]
[0100] R5選自氫、取代或未取代的芐基、取代或未取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基；
[0101] R93選自取代或未取代的苯氧基、取代或未取代的苯基；
[0102] 取代基選自羥基、氨基、鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3烷氧基。
[0103] 優(yōu)選的式（II)化合物，包括但不限定于（IIC)所示的化合物及其立體異構(gòu)體和生 理上可接受的鹽
[0104]
[0105] R5選自氫、取代或未取代的芐基、取代或未取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基；
[0106] R94選自氫、鹵素、羥基、氨基、硝基。
[0107] 取代基選自羥基、氨基、鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3烷氧基。
[0108] 優(yōu)選的式（II)化合物，包括但不限定于（IID)所示的化合物及其立體異構(gòu)體和生 理上可接受的鹽
[0109]
[0110] R5選自氫、取代或未取代的芐基、取代或未取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基；
[0111] R95選自C3-C6環(huán)烷基。
[0112] 取代基選自羥基、氨基、鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3烷氧基。
[0113] 優(yōu)選的式（II)化合物，包括但不限定于（IIE)所示的化合物及其立體異構(gòu)體和生 理上可接受的鹽
[0114]
[0115] R5選自氫、取代或未取代的芐基、取代或未取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基；
[0116] R96選自氫、鹵素、羥基、氨基、硝基。
[0117] 取代基選自羥基、氨基、鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3烷氧基。
[0118] 優(yōu)選的式（II)化合物，包括但不限定于（IIF)所示的化合物及其立體異構(gòu)體和生 理上可接受的鹽
[0119]
[0120] R5選自氫、取代或未取代的芐基、取代或未取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基；
[0121] R97、R98、R99分別獨(dú)立地選自取代或未取代的C1-C6直鏈或支鏈烷氧基。
[0122] 取代基選自羥基、氨基、鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3烷氧基。
[0123] 最優(yōu)選的化合物選自下列群組：
[0124]


[0127] 根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明化合物可以立體異構(gòu)體的形式存在，而且通常所述的"本發(fā)明 化合物"包括該化合物的立體異構(gòu)體。
[0128] 式III化合物與式IV化合物經(jīng)縮合反應(yīng)生成的式V化合物，式V化合物經(jīng)脫保 護(hù)反應(yīng)生成式VI化合物，式VI化合物與式VII化合物經(jīng)縮合反應(yīng)生成式VIII化合物，式 VIII化合物經(jīng)脫保護(hù)反應(yīng)生成式IX化合物，式IX化合物與式X化合物經(jīng)縮合反應(yīng)生成式 I化合物。
[0129]
[0130] 其中，URp R2、R3及R4的定義同上。
[0131] 式XI化合物與式XII化合物經(jīng)縮合反應(yīng)生成的式XIII化合物，式XIII化合物經(jīng) 脫保護(hù)反應(yīng)生成式XIV化合物，式XIV化合物與式XV化合物經(jīng)縮合反應(yīng)生成式XVI化合物， 式XVI化合物經(jīng)脫保護(hù)反應(yīng)生成式XVII化合物，式XVII化合物與式XVIII化合物經(jīng)縮合 反應(yīng)生成式II化合物。
[0132]
[0133] 其中，厘、1?5、1?6、1?7、1? 8及1?9的定義同上。
[0134] 本發(fā)明另一方面還涉及以本發(fā)明化合物作為活性成分的藥物組合物。該藥物組合 物根據(jù)本領(lǐng)域公知的方法制備?？赏ㄟ^(guò)將本發(fā)明化合物與一種或多種藥學(xué)上可接受的固體 或液體賦形劑和/或輔劑結(jié)合，制成適于人或動(dòng)物使用的任何劑型。本發(fā)明化合物在其藥 物組合物中的含量通常為0. 1-95重量％。
[0135] 本發(fā)明化合物或含有它的藥物組合物可以單位劑量形式給藥，給藥途徑可謂腸道 或非腸道，如口服、靜脈注射、肌肉注射、皮下注