鎖鏈素、異鎖鏈素以及它們的衍生物的制造方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種鎖鏈素、異鎖鏈素以及它們的衍生物和它們的類似物的制造方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease :C0PD)是支氣管 炎、肺氣腫等疾病的總稱。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（World Health Organization :WH0)的報(bào)告， 其位居當(dāng)前死亡原因的第四位，并警告到2020年將上升至第三位。關(guān)于C0PD，其最初的病 狀極為復(fù)雜，尚有很多未知的情況，甚至沒有根本性治療藥物。在本世紀(jì)，由于發(fā)展中國家 的吸煙者人數(shù)增加、工業(yè)發(fā)展所導(dǎo)致的大氣污染的原因，人們擔(dān)心coro患者會(huì)在世界范圍 內(nèi)劇增，因此，確立一種迅速且簡便的檢查方法正成為最優(yōu)先的課題。
[0003] 當(dāng)針對coro患者的痰、血液、尿進(jìn)行水解處理并使用高速液相色譜-質(zhì)譜分析儀 (Liquid Chromatography-Mass Spectrometry :LC_MS)進(jìn)行分析時(shí)，可觀測到控制肺泡伸 縮的彈性纖維蛋白的交聯(lián)氨基酸、即下式（1)所示的鎖鏈素及其異構(gòu)體、即下式（2)所示的 異鎖鏈素。與健康人相比，coro患者體內(nèi)的鎖鏈素和異鎖鏈素的存量異常，因此有望將鎖 鏈素類用作coro疾病的生物標(biāo)記物。
[0004]
[0005] 作為與鎖鏈素的全合成有關(guān)的技術(shù)，在非專利文獻(xiàn)1和2中均有記載。
[0006] 此外，雖然技術(shù)領(lǐng)域不同，但作為與具有吡啶環(huán)的化合物的合成方法相關(guān)的技術(shù)， 在非專利文獻(xiàn)3中也有記載。
[0007] 現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
[0008] 非專利文獻(xiàn)
[0009] 非專利文獻(xiàn) I :Toyonobu Usuki 及其他 7 人，"Total synthesis of COPD biomarker desmosine that crosslinks elastin''，Chem. Commun.，2012 年，第 48 期，第 3233 頁-第 3235 頁；
[0010] 非專利文獻(xiàn) 2 :Hiroto Yanuma 及其他 1 人，"Total synthesis of the COPD biomarker desmosine via Sonogashira and Negishi cross-coupling reactions''， Tetrahedron Lett.，2012 年，第 53 期，第 5920 頁-第 5923 頁；
[0011] 非專利文獻(xiàn) 3 :Li_Bing Yu 及其他 4 人，"Lanthanide-Promoted Reactions of Aldehydes and Amine Hydrochlorides in Aqueous Solution.Synthesis of 2, 3-Dihydropyridinium and Pyridinium Derivatives''，J. Org. Chem.，1997 年，第 62 期， 第208頁-第211頁；
[0012] 非專利文獻(xiàn) 4 :Yohei Koseki 及其他 2 人，"Efficient synthesis of benzyl 2_(S) _[ (tert-butoxycarbonyl) amino]_co -iodoalkanoates''，Tetrahedron:Asymmetry， 2011年，第22期，第580頁-第586頁。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0013] 發(fā)明要解決的課題
[0014] 本發(fā)明提供一種通過較少的工序穩(wěn)定地獲得鎖鏈素、異鎖鏈素或者它們的衍生物 的新型制造方法。
[0015] 解決課題的方法
[0016] 基于本發(fā)明提供了一種制造方法，其是用于制造下述通式（I)所示的化合物或其 鹽的制造方法，其中，包括：將下述通式（XII)所示的化合物或其鹽與下述通式（XIII)所示 的化合物，在下述通式（XIV)所示的化合物的存在下反應(yīng)以形成下述通式（XV)或其鹽所示 的化合物的工序。
[0017]
[0018] 上述通式（I)中，R1和R2中的一個(gè)是-CH2CH 2CH2CH(NH2)C00H基，另一個(gè)是氫原子； 另外，在上述通式（I)中，一個(gè)或兩個(gè)以上的氫原子，一個(gè)或兩個(gè)以上的碳原子，或者一個(gè) 或兩個(gè)以上的氮原子，可被同位素取代。
[0019]
[0020] 上述通式（XII)中，X1是可被保護(hù)的氨基，Y1是可被保護(hù)的羧基；另外，在上述通 式（XII)中，一個(gè)或兩個(gè)以上的氫原子，一個(gè)或兩個(gè)以上的碳原子，或者一個(gè)或兩個(gè)以上的 氮原子，可被同位素取代。
[0021]
[0022] 上述通式（XIII)中，X2是可被保護(hù)的氨基，Y2是可被保護(hù)的羧基；另外，在上述通 式（XIII)中，一個(gè)或兩個(gè)以上的氫原子，一個(gè)或兩個(gè)以上的碳原子，或者一個(gè)或兩個(gè)以上 的氮原子，可被同位素取代。
[0023] M(OTf)3 (XIV)
[0024] 上述通式（XIV)中，M是3價(jià)金屬原子，Tf是三氟甲基磺?；?。
[0025]
[0026] 上述通式（XV)中，X1和Y1分別與上述通式（XII)中的X 1和Y1相同，X 2和Y 2分別 與上述通式（XIII)中的X2和Y 2相同。另外，R 17和R 18中的一個(gè)是-CH2CH2CH2CHX 2Y2基，另 一個(gè)是氫原子；X2和Y2分別與上述通式（XIII)中的X2和Y 2相同。另外，在上述通式（XV) 中，一個(gè)或兩個(gè)以上的氫原子，一個(gè)或兩個(gè)以上的碳原子，或者一個(gè)或兩個(gè)以上的氮原子， 可被同位素取代。
[0027] 另外，基于本發(fā)明提供了一種制造方法，其是用于制造下述通式（I)所示的化合 物或其鹽的制造方法，其中，包括：
[0028] 將下述通式（II)所示的化合物或其鹽與下述通式（III)所示的化合物，在下述通 式（IV)所示的鑭系元素化合物的存在下反應(yīng)，以形成下述通式（V)或其鹽所示的化合物的 工序；以及
[0029] 將上述通式（V)所示的化合物或其鹽變換成上述通式（I)所示的化合物或其鹽的 工序。
[0030]
[0031] 上述通式（I)中，R1和R2中的一個(gè)是-CH2CH 2CH2CH(NH2)C00H基，另一個(gè)是氫原子； 另外，在上述通式（I)中，一個(gè)或兩個(gè)以上的氫原子，一個(gè)或兩個(gè)以上的碳原子，或者一個(gè) 或兩個(gè)以上的氮原子，可被同位素取代。
[0032]
[0033] 上述通式（II)中，R3是叔丁氧羰基或芐氧羰基，R4是叔丁基、苯甲基、甲基或乙基； 另外，在上述通式（II)中，一個(gè)或兩個(gè)以上的氫原子，一個(gè)或兩個(gè)以上的碳原子，或者一個(gè) 或兩個(gè)以上的氮原子，可被同位素取代。
[0034]
[0035] 上述通式（III)中，R5分別獨(dú)立地表示叔丁氧羰基或芐氧羰基，R6是叔丁基、苯甲 基、甲基或乙基；另外，在上述通式（III)中，一個(gè)或兩個(gè)以上的氫原子，一個(gè)或兩個(gè)以上的 碳原子，或者一個(gè)或兩個(gè)以上的氮原子，可被同位素取代。
[0036] Ln(OTf)3 (IV)
[0037] 上述通式（IV)中，Ln是1^、？1'、恥、6(1、5(3、￥、〇731'或￥13，了€是三氟甲基磺?；?。
[0038]
[0039] 上述通式（V)中，R3和R4分別與上述通式（II)中的R 3和R4相同，R5和R6分別與 上述通式（III)中的R5和R6相同。另外，R7和R8中的一個(gè)是-Ch 2CH2CH2CH(N(R5)2)COOR 6基，另一個(gè)是氫原子；R5和R6分別與上述通式（III)中的R5和R 6相同。另外，在上述通式 (V)中，一個(gè)或兩個(gè)以上的氫原子，一個(gè)或兩個(gè)以上的碳原子，或者一個(gè)或兩個(gè)以上的氮原 子，可被同位素取代。
[0040] 發(fā)明效果
[0041] 基于本發(fā)明，能夠通過較少的工序穩(wěn)定地獲得鎖鏈素、異鎖鏈素或它們的衍生物 或者其類似物。
【具體實(shí)施方式】
[0042] 下面，在具體例的基礎(chǔ)上說明本發(fā)明的實(shí)施方式。也能夠?qū)Χ鄠€(gè)實(shí)施方式中所述 的方式進(jìn)行組合使用。
[0043](第一實(shí)施方式）
[0044] 本實(shí)施方式涉及下述通式（I)所示的化合物的制造方法。本實(shí)施方法中的制造方 法包括下述工序。
[0045] (工序21)將下述通式（XII)所示的化合物或其鹽與下述通式（XIII)所示的化合 物，在下述通式（XIV)所示的化合物的存在下反應(yīng)以形成下述通式（XV)或其鹽所示的化合 物的工序。
[0046]
[0047] 上述通式（XII)中，X1是可被保護(hù)的氨基，Y1是可被保護(hù)的羧基；另外，在上述通 式（XII)中，一個(gè)或兩個(gè)以上的氫原子，一個(gè)或兩個(gè)以上的碳原子，或者一個(gè)或兩個(gè)以上的 氮原子，可被同位素取代。
[0048]
[0049] 上述通式（XIII)中，X2是可被保護(hù)的氨基，Y2是可被保護(hù)的羧基；另外，在上述通 式（XIII)中，一個(gè)或兩個(gè)以上的氫原子，一個(gè)或兩個(gè)以上的碳原子，或者一個(gè)或兩個(gè)以上 的氮原子，可被同位素取代。
[0050] M(OTf)3 (XIV)
[0051] 上述通式（XIV)中，M是3價(jià)金屬原子，Tf是三氟甲基磺?；?。
[0052]
[0053] 上述通式（XV)中，X1和Y1分別與上述通式（XII)中的X 1和Y1相同，X 2和Y 2分別 與上述通式（XIII)中的X2和Y 2相同。另外，R 17和R 18中的一個(gè)是-CH2CH2CH2CHX 2Y2基，另 一個(gè)是氫原子；X2和Y2分別與上述通式（XIII)中的X2和Y 2相同。另外，在上述通式（XV) 中，一個(gè)或兩個(gè)以上的氫原子，一個(gè)或兩個(gè)以上的碳原子，或者一個(gè)或兩個(gè)以上的氮原子， 可被同位素取代。
[0054]
[0055] 上述通式（I)中，R1和R2中的一個(gè)是-CH2CH 2CH2CH(NH2)C00H基，另一個(gè)是氫原子； 另外，在上述通式（I)中，一個(gè)或兩個(gè)以上的氫原子，一個(gè)或兩個(gè)以上的碳原子，或者一個(gè) 或兩個(gè)以上的氮原子，可被同位素取代。
[0056] 在工序21中，通過將作為具有氨基的化合物的賴氨酸或其保護(hù)物或其鹽和作為 具有醛基的化合物的大蒜素或其保護(hù)物用作原料，并以金屬的三氟甲烷磺酸鹽作為催化劑 的齊齊巴賓（Chichibabin)吡啶合成反應(yīng)，形成吡啶環(huán)而得到通式（XV)所示的化合物或其 鹽。
[0057] 上述原料中，作為具有氨基的化合物，使用通式（XII)中示出的化合物或其鹽。在 通式（XII)中，X1是可被保護(hù)的氨基，Y1是可被保護(hù)的羧基。對于X1是被保護(hù)的氨基的情 況下的保護(hù)基的具體例以及Y1是被保護(hù)的羧基的情況下的保護(hù)基的具體例，分別在第二實(shí) 施方式中進(jìn)行說明。
[0058] 另外，作為通式（XII)所示的化合物的鹽的具體例，可舉出通式（XII)中的末端氨 基的鹽酸鹽、三氟甲烷磺酸鹽等。通過使用這些鹽，例如，能夠提高水溶性。
[0059] 另外，作為具有醛基的化合物，使用通式（XIII)所示的化合物。上述通式（XIII) 中，X2是可被保護(hù)的氨基，Y 2是可被保護(hù)的羧基。對于X 2是被保護(hù)的氨基的情況下的保護(hù) 基的具體例以及Y2是被保護(hù)的羧基的情況下的保護(hù)基的具體例，分別在第二實(shí)施方式中進(jìn) 行說明。
[0060] 作為工序21中的通式（XIII)所示的化合物的使用量，只要不妨礙目標(biāo)反應(yīng)就沒 有特別的限定，例如，相對于通式（XII)所示的化合物，能夠設(shè)定其使用量在Imol當(dāng)量以 上，優(yōu)選在3mol當(dāng)量以上，另外，例如設(shè)定其使用量在20mol當(dāng)量以下，優(yōu)選在IOmol當(dāng)量 以下。
[0061] 此外，通式（XIII)中表示的化合物能夠使用公知方法合成。合成方法的具體例在 后面實(shí)施例的項(xiàng)目中進(jìn)行說明。
[0062] 通式（XIV)中所示的化合物是金屬的三氟甲烷磺酸鹽，作為齊齊巴賓吡啶合成反 應(yīng)中的催化劑起作用。另外，通式（XIV)中所示的化合物，例如，可在質(zhì)子性溶劑中作為穩(wěn) 定的路易斯酸起作用。在通式（XIV)中，M表示3價(jià)的金屬原子。作為M的具體例，可舉出 鑭系金屬、過渡金屬。
[0063] 作為鑭系金屬的具體例，可舉出 La、Pr、Nd、Gd、Sc、Y、Dy、Er、Yb、Sm、Eu、Tb、Ho、 Tm、Lu，進(jìn)而具體而言，能使用第二實(shí)施方式中所記載的金屬。
[0064] 另外，作為過渡金屬的具體例，可舉出Cu、Fe、Zn。
[0065] 對于反應(yīng)中使用的溶劑而言，只要在反應(yīng)條件下穩(wěn)定且不會(huì)妨礙目標(biāo)反應(yīng)就沒有 特別的限定，例如，能夠使用選自下述溶劑中的一種或兩種以上：水；乙醇、甲醇等醇類；以 及，丙酮、二甲基甲酰胺、二甲亞砜等極性非質(zhì)子性溶劑；以及其他有機(jī)溶劑類。
[0066] 其中，從提高制造工序中的操作性的觀點(diǎn)出發(fā)，例如設(shè)定反應(yīng)溶劑為水。
[0067] 另外，也能夠使用水與醇的混合溶劑，更具體而言，還能夠使用水與甲醇的混合溶 劑。
[0068] 相對于通式（XII)所示的化合物，能夠設(shè)定溶劑的使用量例如為0. 001~1倍物 質(zhì)量，優(yōu)選設(shè)定為0. 01~0. 02倍物質(zhì)量。
[0069] 對于反應(yīng)溫度而言，能夠設(shè)定為例如-20°c左右至溶劑的沸點(diǎn)，但從反應(yīng)速度的觀 點(diǎn)出發(fā)優(yōu)選為20°C以上，另外，從生成物的穩(wěn)定性的觀點(diǎn)出發(fā)，優(yōu)選設(shè)為KKTC以下。
[0070] 另外，反應(yīng)時(shí)間可根據(jù)反應(yīng)溫度、攪拌效率等進(jìn)行設(shè)定，例如設(shè)為12~24小時(shí)（h) 左右。
[0071]