N-雜環(huán)碳烯及其中間體的合成的制作方法
【專利說(shuō)明】N-雜環(huán)碳烯及其中間體的合成 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及N-雜環(huán)碳烯的合成，包括作為中間體且通過(guò)新型二醇中間體制備的 1，3取代的苯胺的合成。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] N-雜環(huán)碳烯（NHC)被認(rèn)為是已經(jīng)發(fā)現(xiàn)用于多個(gè)領(lǐng)域如有機(jī)合成、催化和大分子化 學(xué)的一類重要的化合物。在催化領(lǐng)域，NHC配體通常與仍然更常用的膦系配體比較。然而， 不同于它們的膦類似物，現(xiàn)在金屬-NHC配合物因其獨(dú)特的性能及其較高的空氣和水分穩(wěn) 定性而被認(rèn)識(shí)，尤其是在鈀和釕-NHC催化的情況下。
[0004] NHC配體在催化中的重要性與它們的σ給予性以及它們的空間位阻相關(guān)，所述空 間位阻在金屬催化的有機(jī)金屬交叉偶聯(lián)中對(duì)氧化加成和還原消去二者具有強(qiáng)的效果。明顯 的反應(yīng)性已經(jīng)歸因于"柔性空間體積"，其中配體可以針對(duì)進(jìn)入的底物調(diào)節(jié)，同時(shí)實(shí)現(xiàn)低價(jià) 活性中間體的穩(wěn)定。
[0005] 例如，由Nolan (Ref 1)報(bào)道的大體積的IPr NHC配體（以下Α)在催化中展現(xiàn)出 優(yōu)異的性能。然而，IPr配體的剛性可以被視為明顯的限制并且擁有柔性體積的新型NHC配 體的設(shè)計(jì)似乎是主要的挑戰(zhàn)。
[0006]
[0007] 發(fā)明描述
[0008] 根據(jù)第一方面，本發(fā)明提供制備N-雜環(huán)碳烯（NHC)的方法，所述方法包括使通式 I的苯胺：
[0009]
[0010] 其中每個(gè)基團(tuán)R2是相同的并且選自H、甲基、乙基、正丙基和 其中； ，
[0011] R3是H并且R4是烷基，例如C2至ClO烷基或甚至C2至C5烷基；或者
[0012] R3、R4各自是獨(dú)立選擇的烷基，例如Cl至ClO烷基或甚至Cl至C5烷基；并且
[0013] 每個(gè)基團(tuán)Z0冗2和Z 3獨(dú)立地選自-H、-1、-CF 3、-OR5、-R6和-NR 72;
[0014] 其中每個(gè)基團(tuán)R5、R6或R7獨(dú)立地選自由下列各項(xiàng)組成的組：可以是不飽和的烷基、 可以是不飽和的取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基和取代的芳烷基，例如Cl至ClO烷 基或甚至C2至C5烷基；
[0015] 與乙二醛反應(yīng)以形成通式II的二亞胺；
[0016]
[0017] 使結(jié)構(gòu)II的所述二亞胺環(huán)化，以形成結(jié)構(gòu)III的咪唑鐐鹽；
[0018]
[0019] 其中Γ是陰離子，例如鹵素，如氯離子、溴離子或碘離子；以及
[0020] 使結(jié)構(gòu)III的所述咪唑錨鹽與堿反應(yīng)而形成所述NHC。
[0021] 在基團(tuán)R3或R 4是烷基的情況下，它們通常是直鏈烷基并且是未取代的，但是它們 可以是如以下討論的支鏈的、環(huán)狀的、不飽和的和取代的中的任何一種或多種。優(yōu)選地，R3是H并且R4是直鏈飽和未取代的烷基。
[0022] 基團(tuán)ZnZjP Z3可以優(yōu)選為H。然而，可以通過(guò)將不同的基團(tuán)Z引入至苯胺I中來(lái) 調(diào)節(jié)NHC的性能。
[0023] 在需要通過(guò)取代基Z調(diào)節(jié)NHC的性能的情況下，則例如，基團(tuán)Z1、和Z3可以優(yōu)選地 并且方便地為H并且Z2取代基（即苯胺-NH 2官能團(tuán)的對(duì)位的取代基）可以是不同的，例 如-1、-CF3、-OR5和-R 6 中的一種。
[0024] 甲基和甲氧基（-Me和-OMe)取代基是用于基團(tuán)Z的-R6和-OR 5的典型實(shí)例。其 他基團(tuán)Z可以包括-匪％或-NR72;其中R 7可以是烷基芳基、或芳烷基，例如Cl至ClO烷基 或甚至Cl至C5烷基。
[0025] 可以使用在水溶液中的乙二醛，例如在水溶液中的40%乙二醛，進(jìn)行結(jié)構(gòu)I的苯 胺與乙二醛的反應(yīng)。
[0026] 二亞胺II向結(jié)構(gòu)III的咪唑鐐鹽的環(huán)化可以通過(guò)使用多聚甲醛作為碳源進(jìn)行， 以完成咪唑鐐鹽環(huán)結(jié)構(gòu)。例如，通過(guò)二亞胺II與多聚甲醛在適合的溶劑體系使用提供基團(tuán) Γ來(lái)源（在這些實(shí)例中為氯離子）的質(zhì)子酸或另一種Xlg如無(wú)水HC1、或三甲基甲硅烷基 氯（TMSCl)的反應(yīng)?？梢允褂寐然\輔助與HCl或TMSCl的反應(yīng)。
[0027] 可以采用醚類溶劑如THF和/或二(1烷。例如，工序可以是將無(wú)水HCl在二11惡燒 中的溶液加入至在THF中的二亞胺II和多聚甲醛。可以使用其他溶劑，例如，當(dāng)TMSCl是 氯離子源時(shí)，可以有效地使用乙酸乙酯（EtOAc)?？梢圆捎酶邷?，例如50°C至100°C，對(duì)于 THF/二_烷溶劑體系來(lái)說(shuō)，例如約70°C (比如說(shuō)±5°C )是方便的。
[0028] 之后通過(guò)使用堿以已知方式移除HX，可以將結(jié)構(gòu)III的咪唑鐐鹽轉(zhuǎn)化為結(jié)構(gòu)IV 的N-雜環(huán)碳烯：
[0029]
[0030] 通常，可以采用在適合的溶劑如四氫呋喃（THF)中的氫化鈉（NaH)，以及催化量的 叔丁醇鉀（KOtBu)。
[0031] 式IV的NHC可以被描述為ITent N-雜環(huán)碳烯（Tent代表"有觸手的 (tentacular) "，其中苯環(huán)上氮的鄰位的基團(tuán)形成觸手狀大體積基團(tuán)）。之前描述的實(shí)例是 IPr :- (N，Ν' -雙（2, 6-二異丙基苯基）咪唑-2-亞基）和 IPent :- (N，Ν' -雙[2, 6-(二戊 烷-3-基）苯基]咪唑-2-亞基）NHC。ITent命名中I之后的縮寫是指苯環(huán)上的烷基（Pr 表不異丙基，Pent表不戊基，Hept表不庚基，并且Non表不壬基等）。在其中 X是氯離子的式ΠΙ的相應(yīng)咪唑鐐鹽的方便的命名是例如IPr。對(duì)于IPr的前體來(lái)說(shuō)，是 HCl0
[0032] 通常，NHC將會(huì)在含金屬前體的存在下生成為所需的含NHC化合物。通常，含NHC 化合物是金屬配合物，通常用作催化劑或催化劑前體。
[0033] 典型的制備可以包括用NHC交換金屬化合物上的配體。在這種情況下，配體可以 起生成NHC的堿的作用。
[0034] 例如，其中acac是丙酮基丙酮酸醋基（acetonylacetonato)配體的？(1(3〇3〇) 2可 以與結(jié)構(gòu)III的咪唑镥鹽反應(yīng)，以提供以上結(jié)構(gòu)IV的NHC，以形成Pd(acac) (ITent)Cl形 式的配合物?？梢栽谶m合的溶劑，如醚，例如1，4-二噁烷中進(jìn)行反應(yīng)。通常，在高溫下，例 如在溶劑的沸點(diǎn)溫度下進(jìn)行反應(yīng)。
[0035] 反應(yīng)可以表示為；
[0036] Pd (acac) 2+ITentHCl - [Pd (acac) (ITent) Cl]+acacH
[0037] 示例性配合物包括其中ITent是例如IPent、IHept、INon之一的那些，即對(duì)應(yīng)于以 下方案2的咪唑鑲鹽Ilia、IIIb和IIIc的N-雜環(huán)碳烯IV。對(duì)于另外的實(shí)例來(lái)說(shuō)，配合物 可以包含在對(duì)位上的甲氧基取代基，即在這些配合物中的結(jié)構(gòu)IV的NHC配體中&是-OMe 并且ZjP Z 3是H。這種配合物可以方便地表示為Pd (acac) (ITent-OMe) Cl，其中-OMe是指 兩個(gè)Z2基團(tuán)都是甲氧基取代基。
[0038] 可以發(fā)現(xiàn)用作催化劑的示例性配合物包括以下所示的配合物：
[0039]
[0040] 這些具有甲氧基取代的NHC的配合物可以發(fā)現(xiàn)用于甚至與通常被認(rèn)為不利于轉(zhuǎn) 化的底物進(jìn)行Buchwald-Hartwig芳胺化反應(yīng)。例如，富電子的芳基鹵化物與缺電子的苯 胺，如甲氧基取代的芳基鹵化物和氟取代的苯胺的偶聯(lián)。以下詳細(xì)地描述了示例性的結(jié)果。
[0041] 對(duì)于另外的實(shí)例來(lái)說(shuō)，其中ITent是例如IPent、IHept、INon之一的Au(ITent)Cl 形式的金配合物可以由類似的交換反應(yīng)制備，如：
[0042] Au (DMS) Cl+ITent - Au(ITent)Cl,其中 DMS 是二甲基硫醚；或
[0043] Au (THT) Cl+ITent - Au(ITent)Cl,其中 THT 是四氫噻吩。
[0044] 因此，在本文中所描述的本發(fā)明的方法包括含有NHC和金屬的配合物的制備。通 常，含有金屬和NHC的配合物可以發(fā)現(xiàn)用作催化劑或催化劑前體。
[0045] 該方法包括通過(guò)在本文中所描述的方法生成NHC以及將NHC與金屬配合以提供含 有金屬和NHC的配合物。
[0046] 通常，NHC與金屬配位。
[0047] 典型的金屬包括PcU Pt、Ru、Cu、Ag、Rh Ir和Au。通常，對(duì)于現(xiàn)有的含有NHC的配 合物來(lái)說(shuō)，配合物將具有除NHC外的配體。
[0048] 更通常地，該方法制備M(NHC)Ln形式的配合物，其中M是金屬；NHC是如在本文中 所描述的N-雜環(huán)碳烯；L是配體；并且η是配體L的數(shù)量。配體L的數(shù)量（η)取決于每個(gè) U金屬M(fèi)及其氧化態(tài)的性質(zhì)；如技術(shù)人員將理解的。每個(gè)L可以是相同的或不同的，并且可 以是配位的或非配位的。通常η將是1至6。示例性的配體L可以包括鹵素，以及含有Ρ、 Ν、0和S中的至少一種的那些，其中原子Ρ、Ν、0或S與金屬配位。非配位的配體通常是陰 離子如鹵離子。其他配體可以包括不飽和碳-碳鍵，如C = C或與金屬配位的C = C(例如 肉桂基）。
[0049] 之前僅報(bào)道過(guò)一些結(jié)構(gòu)I的苯胺。IPr的前體，即其中基團(tuán)R2和Z基團(tuán)全部是H 的以下結(jié)構(gòu)V的苯胺，是可商購(gòu)的。
[0050]
[0051] 在US 7, 109, 348 (Nolan)中描述了苯胺V經(jīng)由相應(yīng)的咪唑镥鹽轉(zhuǎn)化為IPr。
[0052] 還已知以下結(jié)構(gòu)VI的苯胺，其中基團(tuán)R2是甲基并且Z基團(tuán)全部是Η。
[0053]
[0054] 制造苯胺VI的現(xiàn)有技術(shù)方法已經(jīng)由Steele (Ref 2)描述并且包括使用相對(duì)復(fù)雜 的"超強(qiáng)堿（superbase) " 體系--n-BuLi/LiK (OCH2CH2NMe2) /Mg (OCH2CH2OEt) 2 以將乙烯氣 體加入至1，3二甲基苯胺。產(chǎn)物的純化還需要分餾。
[0055] 盡管之前已經(jīng)報(bào)道了有觸手的NHC " IPent " 一一式IX ;
[0056]
[0057] 其中式IV中的基團(tuán)R2是甲基并且Z基團(tuán)全部是H，但是沒(méi)有提供關(guān)于合成途徑的 信息（Ref 3)。
[0058] 以下結(jié)構(gòu)的苯胺
[0059] 其中式I 5 中的基團(tuán)R2分別是乙基和正丙基，構(gòu)成了本發(fā)明的另外的方面，正如相應(yīng)的二亞胺II、咪唑 鐐鹽III和N-雜環(huán)碳烯IV那樣。
[0060] 本發(fā)明提供用于制造式I的苯胺的方便且通用的方法，因此允許式IV的NHC的方 便的制備。例如，可以使用NHC以制備用于例如催化的金屬NHC配合物。
[0061] 本發(fā)明提供制備2, 6二取代的苯胺的方法，所述方法包括：
[0062] 使2-氨基間苯二甲酸二醋與充足的格利雅試劑（Grignard reagent)R2CH2MgX反 應(yīng)以由在二酯官能團(tuán)處的反應(yīng)形成相應(yīng)的二醇產(chǎn)物；
[0063] 其中R2選自H、甲基、乙基、正丙基和 其中； ，
[0064] R3是H并且R4是烷基，例如C2至ClO烷基或甚至C2至C5烷基；或者
[0065] R3、R4各自是獨(dú)立選擇的烷基，例如Cl至ClO烷基或甚至Cl至C5烷基；并且X是 鹵素（氯離子、溴離子或碘離子）；
[0066] 將所述二醇產(chǎn)物脫水為相應(yīng)的二烯烴；以及
[0067] 將所述二醇產(chǎn)物氫化以形成相應(yīng)的苯胺。
[0068] 方便地，所采用的2-氨基間苯二甲酸二酯在苯環(huán)的間位和對(duì)位（相對(duì)于氨基）具 有H。
[0069] 因此，本發(fā)明提供制備通式I的苯胺的方法：
[0070]
[0071] 其中每個(gè)基團(tuán)R2是相同的并且選自H、甲基、乙基、正丙基和 其中； ，
[0072] R3是H并且R4是烷基，例如C2至ClO烷基或甚至C2至C5烷基；或者
[0073] R3、R4各自是獨(dú)立選擇的烷基，例如Cl至ClO烷基或甚至Cl至C5烷基；并且
[0074] 每個(gè)基團(tuán)Zp 22和Z 3獨(dú)立地選自由下列各項(xiàng)組成的組：-H、-1、-CF 3、-OR5-R6和-NR72，其中每個(gè)基團(tuán)R5、R6或R 7獨(dú)立地選自由下列各項(xiàng)組成的組：可以是不飽和的烷基、 可以是不飽和的取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基和取代的芳烷基。
[0075] 每個(gè)基團(tuán)R5、R6或R 7可以是，例如Cl至ClO烷基或甚至Cl至C5烷基。
[0076] 如果需要取代以在通式I中提供一個(gè)或多個(gè)不為H的基團(tuán)Z，則可以在已經(jīng)制備出 在全部三個(gè)間位和對(duì)位具有H的苯胺之后實(shí)現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)H被基團(tuán)Z取代。
[0077] 例如通過(guò)以已知方式進(jìn)行（并且如果需要的話，之后對(duì)首先加入的一個(gè)或多個(gè) 取代基進(jìn)行修飾或替換）以產(chǎn)生基團(tuán)Z的親電芳族取代。例如，可以通過(guò)鹵化、硝化或 Friedel-Crafts烷基化或?；^(guò)程在苯胺上引入對(duì)位Z取代基（Z2)，接著根據(jù)需要進(jìn)行 隨后的修飾，提供所需的基團(tuán)Z2。
[0078] 備選地，可以在該方法中采用已經(jīng)被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)Z取代的2-氨基間苯二甲酸 二酯。
[0079] 利用任何一種備選方案都可以在NHC的合成途徑中的任何方便的階段修飾最初 引入的基團(tuán)Z。例如，在以上討論的式II的二亞胺中間體或式III的咪唑鐐鹽中間體上。
[0080] 例如，通過(guò)用于碘化物的已知方式中的鹵化，可以容易地將其中三個(gè)Z取代基全 部是H的通式I的苯胺轉(zhuǎn)化為其中對(duì)位基團(tuán)Z2是碘的相應(yīng)的苯胺；例如，通過(guò)在堿的存在 下與碘的反應(yīng)（例如，碳酸鈉水溶液和碘與可以在溶劑如環(huán)己烷中的苯胺反應(yīng)）。反應(yīng)可以 在環(huán)境溫度或高溫下進(jìn)行。
[0081] 如以下討論并且參照特定實(shí)施方案，在已經(jīng)將含碘苯胺轉(zhuǎn)化為式II的相應(yīng)二亞 胺之后，可以方便地進(jìn)行隨后的碘官能團(tuán)向甲氧基（-OMe);或其他烷氧基取代基的轉(zhuǎn)化。 例如，通過(guò)在堿和銅鹽（例如，碳酸銫、鄰二氮雜菲和碘化銅體系）的存在下在高溫下在密 封容器如密封管中與甲醇（或其他醇）的反應(yīng)。例如，在80和160°C之間或甚至在100和 140°C之間或在約120°C，與作為溶劑的甲醇的反應(yīng)。
[0082] 如果需要的話，可以將多碘苯胺（其中多于一個(gè)取代基Z是碘）轉(zhuǎn)化為式II的相 應(yīng)二亞胺，并且之后使用相同的方法將碘官能團(tuán)轉(zhuǎn)化為甲氧基或其他烷氧基。
[0083] 通過(guò)與酸例如鹽酸的反應(yīng)，可以容易地將式II的對(duì)甲氧基二亞胺轉(zhuǎn)化為式I的對(duì) 甲氧基苯胺。例如在鹽酸水溶液（例如37%)中，在適合的溶劑如THF的存在下，在環(huán)境溫 度或高溫下（例如，在約l〇〇°C下），可以進(jìn)行反應(yīng)。因此，在制備在位置Z中的一個(gè)或多個(gè) 處具有例如甲氧基或其他烷氧基取代基的式I的取代的苯胺的過(guò)程中，二亞胺官能團(tuán)可以 起保護(hù)基團(tuán)的作用。
[0084] 2-氨基間苯二甲酸二酯的酯官能團(tuán)可以具有與羧酸酯官能團(tuán)的醚鍵連接以形成 兩個(gè)酯官能團(tuán)的任何取代基。
[0085] 以下式X示出了在其中基團(tuán)Z全部是H的2-氨基間苯二甲酸二酯上形成酯官能 團(tuán)的取代基（顯示為R1):
[0086]
[0087] 通常并且方便地，基團(tuán)R1將會(huì)是相同的，但是它們可以是不同的。R1可以是烷基。 其他替代方案包括芐基或取代的芐基。烷基R1可以方便地為Cl至C15烷基、Cl至ClO烷 基或甚至Cl至C5烷基。烷基R1可以是直鏈的或支鏈的并且可以是被取代的。
[0088] 因此，本發(fā)明提供制備通式I的苯胺的方法，所述方法包括：
[0089] 使式X的苯胺；
[0090]
[0091] 其中每個(gè)基團(tuán)R1獨(dú)立地選自以下基團(tuán)：烷基，例如Cl至C15烷基、Cl至ClO烷基 或甚至Cl至C5烷基，以及芐基或被R2CH2MgX形式的格利雅試劑取代的芐基，其中每個(gè)基團(tuán) R2具有與之前相同的含義并且X是選自I、Cl和Br的鹵素，以形成式XI的二醇；
[0092]
[0093] 將式XI的二醇脫水以形成二烯烴；以及
[0094] 將二烯烴氫化以形成通式I的苯胺。
[0095] 在通式I的苯胺中的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)Z不是H的情況下，該方法還包括對(duì)最初形 成的苯胺進(jìn)行一個(gè)或多個(gè)取代反應(yīng)以提供所需的基團(tuán)或基團(tuán)Z。
[0096] 備選地，該方法可以利用一個(gè)或多個(gè)已經(jīng)在適當(dāng)位置的基團(tuán)Z (其中至少一個(gè)Z不 是H)進(jìn)行，即進(jìn)行以通式Xa的二酯開始的過(guò)程：
[0097]
[0098] 其中基團(tuán)R1Jp Z^Z3具有與之前相同的含義并且至少一個(gè)基團(tuán)Z不是Η。
[0099] 通過(guò)使用任何適合的脫水劑，例如通過(guò)使用濃硫酸，通常在適合的溶劑如THF或 甲苯中，可以進(jìn)行該方法中的二醇的脫水，例如通式XI的二醇的脫水，以形成相應(yīng)的二烯 徑。通常，形成E和Z異構(gòu)體的可變混合物（variable mixture)，其可以容易地被氫化為所 需的苯胺。
[0100] 通過(guò)使用H2，例如在適合的催化劑如披鈀碳（Pd/C)的存在下的H2，可以進(jìn)行二烯 烴產(chǎn)物的氫化。
[0101] 二醇中間體如XI，或更通常地，式XIa的二醇中間體：
[0102]
[0103] 其中取代基RqPZnZ2、和Z3具有與之前相同的含義；允許方便地制備苯胺I以及 因此通過(guò)二亞胺II和咪唑鐐鹽III方便地制備N-雜環(huán)碳烯IV，這構(gòu)成了本發(fā)明的另一個(gè) 方面。
[0104] 本發(fā)明還提供式X或式Xa的二酯苯胺（2-氨基間苯二甲酸酯）的方便的合成，該 方法從可商購(gòu)的2-硝基-間二甲苯XII起始。例如，該方法包括：
[0105] 將2-硝基-間二甲苯XII二氧化為2-硝基間苯二甲酸XIII ;