1 小時。1小時后，將氯甲酸稀丙基醋（3. 78mL，35. 59mmol)溶于40mL干燥的四氫呋喃中并置 于-78°C，攪拌下將前述二異丙基氨基鋰拔氫后的反應(yīng)混合液于_78°C下緩慢加入至該混 合溶液中，然后再在_78°C的溫度下攪拌反應(yīng)2小時，點(diǎn)板檢測反應(yīng)至完全結(jié)束。加飽和氯 化銨水溶液（70mL)終止反應(yīng)，然后用乙酸乙酯萃取3次（3X120mL)，合并萃取的有機(jī)相并 用飽和氯化鈉溶液洗滌，再將有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾除去無水硫酸鈉，減壓蒸出乙 酸乙酯溶劑后，經(jīng)硅膠柱層析純化后得式3化合物為無色油狀（6. 55g)，產(chǎn)率78%。
[0027] 3)式4化合物的合成
[0028] 氮?dú)獗Ｗo(hù)下將式3化合物（6. 55g，23. 13mmol)溶解在90mL干燥的四氫呋喃中，并 置于0°C下，攪拌下快速加入干燥的碳酸鉀（7. 99g，57. 83mmol)并繼續(xù)攪拌反應(yīng)30分鐘。 30分鐘后將反應(yīng)提至室溫繼續(xù)攪拌，并加入精制過的碘甲烷（7. 2mL，115. 65_〇1)，攪拌反 應(yīng)過夜，點(diǎn)板檢測反應(yīng)完全結(jié)束。加入飽和氯化銨水溶液終止反應(yīng)，并用二氯甲烷萃取三次 (3 X 80mL)，合并有機(jī)相，加入飽和氯化鈉溶液洗滌，再將有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾除 去無水硫酸鈉，減壓蒸出二氯甲烷溶劑后，經(jīng)硅膠柱層析純化后得式4化合物5. 84g，產(chǎn)率 85%〇
[0029] 4)式5化合物的合成
[0030] 室溫下，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將三（二亞芐基丙酮）二鈀（0· 31g，0· 34mmol)和 (S)-t-Bu-PHOX(O. 16g，0.40mmol)加入到干燥的甲苯（IOmL)中，并在室溫下反應(yīng)半個小 時，然后將式4化合物（2. 0g，6. 73mmol)和丙二酸環(huán)（亞）異丙酯（2. 42g，16. 8mmol)的干 燥甲苯溶液（20mL)緩慢滴加到上述催化劑溶液中，滴加完成之后，將整個反應(yīng)液在室溫下 繼續(xù)反應(yīng)3個小時后，升溫至80°C并在該溫度下繼續(xù)攪拌反應(yīng)12個小時，點(diǎn)板檢測至反應(yīng) 完全結(jié)束。加入水溶液（IOmL)終止反應(yīng)，并用乙酸乙酯萃取三次（3 X 30mL)，合并有機(jī)相， 加入飽和氯化鈉溶液洗滌，再將有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾除去除去無水硫酸鈉，減壓 蒸出乙酸乙酯溶劑后，經(jīng)硅膠柱層析純化后得式5化合物I. 08g，產(chǎn)率75%，ee值為97%。
[0031] 5)式6化合物的合成
[0032] 將式5化合物（lg，4. 69mmol)溶于20mL干燥的四氫呋喃中，氮?dú)獗Ｗo(hù)，置于-78°C 下，攪拌下緩慢滴加入二異丙基氨基鋰（2. 81mL，7. 04mmol，2. 5M)，滴加完畢后將反應(yīng)液 置于該溫度下繼續(xù)反應(yīng)1個小時。然后在_78°C下向反應(yīng)液中緩慢滴加入三甲基氯硅烷 (I. 28g，11. 7mmol)并再在-78°C下反應(yīng)2個小時后移至0°C下反應(yīng)0. 5個小時。然后減壓 除去大部分四氫呋喃溶劑，向殘留液中加入正己烷（IOmL)，再次減壓除去大部分有機(jī)溶劑， 向殘留液中再次加入正己烷（IOmL)，如此重復(fù)3次，控制加壓溫度不超過25°C。得到的粗 產(chǎn)品立即用于下面的反應(yīng)。
[0033] 將上一步得到的粗產(chǎn)品溶于干燥的乙腈溶液（20mL)中，在室溫下加入醋酸鈀 (1.05g，4. 69mmol)，在該溫度下反應(yīng)1個小時后加入水溶液（IOmL)終止反應(yīng)，并用乙酸乙 酯萃取三次（3 X 30mL)，合并有機(jī)相，加入飽和氯化鈉溶液洗滌，再將有機(jī)相用無水硫酸鈉 干燥，過濾除去除去無水硫酸鈉，減壓蒸出乙酸乙酯溶劑后，經(jīng)硅膠柱層析純化后得式6化 合物0. 84g，兩步總產(chǎn)率85 %。
[0034] 6)式7化合物的合成
[0035] 將式6化合物（0. 8g，3. 79mmol)溶于20mL水溶液中，置于室溫下，攪拌下加入高 碘酸鈉（3. 65g，17. lmmol)，然后將反應(yīng)液置于該溫度下繼續(xù)反應(yīng)2個小時。點(diǎn)板檢測反應(yīng) 結(jié)束后加入氫氧化鈉溶液調(diào)制pH = 8~9,繼續(xù)攪拌10個小時后加入鹽酸調(diào)至pH = 5~ 6,然后反應(yīng)液用二氯甲烷萃取三次（3 X 40mL)，合并有機(jī)相，加入飽和氯化鈉溶液洗滌，再 將有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾除去除去無水硫酸鈉，減壓蒸出二氯甲烷溶劑后，經(jīng)硅膠 柱層析純化后得式7化合物0. 54g，產(chǎn)率70 %。
[0036] 7)式8化合物的合成
[0037] 將式7化合物（0. lg，0. 49mmol)溶于二氯甲烷（2mL)溶液中，置于(TC下，攪拌下 緩慢滴加入三氟乙酸（〇. 5mL)，然后在(TC下繼續(xù)反應(yīng)0. 5個小時，點(diǎn)板檢測反應(yīng)結(jié)束后，減 壓蒸出二氯甲烷溶劑和三氟乙酸，濃縮液經(jīng)硅膠柱層析純化后得式8化合物0. 043g，產(chǎn)率 85%〇
[0038] 以上所述僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施例，并不用以限制本發(fā)明，凡在本發(fā)明的精神和 原則之內(nèi)所作的任何修改、等同替換和改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種合成非天然產(chǎn)物beta-氨基酸的新方法，其特征在于：它以式1所示的4-哌 啶-1-酮為基本原料，經(jīng)與二碳酸二叔丁酯反應(yīng)得到式2化合物，再通過二異丙基氨基鋰 拔氫后與氯甲酸烯丙基酯反應(yīng)得到式3化合物，再通過堿性下的烷基化反應(yīng)得到式4化合 物，再通過金屬催化下beta-羰基烯丙基酯的不對稱脫羧化反應(yīng)得到式5化合物，再通過 Saegusa氧化反應(yīng)得到式6化合物，再通過高碘酸鈉氧化切斷得到式7化合物，最后脫除保 護(hù)基得到式8所示的beta-氨基酸，反應(yīng)式如下：2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成非天然產(chǎn)物beta-氨基酸的新方法，其特征在于：步驟 a) 中，4-哌啶-1-酮與二碳酸二叔丁酯反應(yīng)的條件為：在0°C時，將4-哌啶-1-酮溶于二 氯甲烷中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入三乙胺，攪拌30~45分鐘后，溫度升至常溫，然后將溶于二氯甲 烷中的二碳酸二叔丁酯混合液緩慢加入至反應(yīng)瓶中，攪拌過夜，點(diǎn)板檢測至反應(yīng)完全結(jié)束 得到式2化合物。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成非天然產(chǎn)物beta-氨基酸的新方法，其特征在于：步驟 b) 中，式2化合物通過二異丙基氨基鋰拔氫后與氯甲酸烯丙基酯反應(yīng)的條件為：式2化合 物溶于四氫呋喃中，置于_78°C下并用氮?dú)獗Ｗo(hù)，緩慢滴加二異丙基氨基鋰，滴加完后將反 應(yīng)液置于_78°C反應(yīng)1小時；1小時后，將氯甲酸烯丙基酯溶于四氫呋喃中并置于_78°C，攪 拌下將前述二異丙基氨基鋰拔氫后的反應(yīng)混合液于_78°C下緩慢加入至該混合溶液中，然 后再在-78°C的溫度下攪拌反應(yīng)2小時，點(diǎn)板檢測反應(yīng)至完全結(jié)束得到式3化合物。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成非天然產(chǎn)物beta-氨基酸的新方法，其特征在于：步驟 c) 中，式3化合物通過堿性下烷基化反應(yīng)的條件為：氮?dú)獗Ｗo(hù)下將式3化合物溶解在四氫 呋喃中并置于〇°C下，攪拌下快速加入碳酸鉀并繼續(xù)攪拌反應(yīng)30分鐘；30分鐘后將反應(yīng)提 至室溫繼續(xù)攪拌，并加入碘甲烷，攪拌反應(yīng)過夜，點(diǎn)板檢測反應(yīng)完全結(jié)束得到式3化合物。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成非天然產(chǎn)物beta-氨基酸的新方法，其特征在于：步驟 d) 中，式4化合物通過金屬催化下beta-羰基烯丙基酯的不對稱脫羧化反應(yīng)的條件為：室 溫下，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將三（二亞芐基丙酮）二鈀和（S)_叔丁基-膦噁唑啉配體加入到甲苯 中，并在室溫下反應(yīng)半個小時得到催化劑溶液，然后將式4化合物和丙二酸環(huán)（亞）異丙酯 的甲苯溶液緩慢滴加到上述催化劑溶液中，滴加完成之后，將整個反應(yīng)液在室溫下繼續(xù)反 應(yīng)3個小時后，升溫至80°C并繼續(xù)攪拌反應(yīng)12個小時，點(diǎn)板檢測至反應(yīng)完全結(jié)束得到式5 化合物。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成非天然產(chǎn)物beta-氨基酸的新方法，其特征在于：步驟 e) 中，式5化合物通過Saegusa氧化反應(yīng)的條件為：將式5化合物溶于四氫呋喃中，氮?dú)獗?護(hù)，置于-78°C下，攪拌下緩慢滴加入二異丙基氨基鋰，滴加完畢后將反應(yīng)液繼續(xù)反應(yīng)1個 小時；然后在_78°C下向反應(yīng)液中緩慢滴加入三甲基氯硅烷并再在_78°C下反應(yīng)2個小時后 移至〇°C下反應(yīng)0. 5個小時；然后減壓除去大部分四氫呋喃溶劑，向殘留液中加入正己烷， 再次減壓除去大部分有機(jī)溶劑，向殘留液中再次加入正己烷，如此重復(fù)3次，控制加壓溫度 不超過25°C;將得到的粗產(chǎn)品溶于乙腈中，在室溫下加入醋酸鈀，在該溫度下反應(yīng)1個小時 后加入水溶液終止反應(yīng)，得到式6化合物。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成非天然產(chǎn)物beta-氨基酸的新方法，其特征在于：步驟 f) 中，式6化合物通過高碘酸鈉氧化的反應(yīng)條件為：將式6化合物溶于水溶液中，置于室溫 下，攪拌下加入高碘酸鈉，然后繼續(xù)反應(yīng)2個小時，點(diǎn)板檢測反應(yīng)結(jié)束最終得到式7化合物。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成非天然產(chǎn)物beta-氨基酸的新方法，其特征在于：步驟 g) 中，式7化合物利用三氟乙酸脫除氨基保護(hù)基的條件為：將式7化合物溶于二氯甲烷溶 液中，置于〇°C下，攪拌下緩慢滴加入三氟乙酸，然后在0°C下繼續(xù)反應(yīng)0. 5個小時，點(diǎn)板檢 測反應(yīng)結(jié)束最終得到式8所示的beta-氨基酸。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種合成非天然產(chǎn)物beta-氨基酸的新方法，以4-哌啶-1-酮為基本原料，經(jīng)二碳酸二叔丁酯氨基保護(hù)、通過二異丙基氨基鋰拔氫后與氯甲酸烯丙基酯反應(yīng)、堿性下的烷基化反應(yīng)、金屬催化下beta-羰基烯丙基酯的不對稱脫羧化反應(yīng)、Saegusa氧化反應(yīng)以及高碘酸鈉氧化切斷、脫除保護(hù)基得到。本發(fā)明的合成路線設(shè)計(jì)獨(dú)特新穎，原料來源廉價(jià)易得，毒性小，操作簡便，beta-氨基酸產(chǎn)物的對映選擇性、收率高且重復(fù)性好，反應(yīng)過程條件溫和，安全性高，副反應(yīng)較少，極大地降低了成本，方便實(shí)現(xiàn)工業(yè)化和產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07C227/20, C07C229/08, C07C227/32
【公開號】CN104987295
【申請?zhí)枴緾N201510386306
【發(fā)明人】王曉季, 馮俊敏, 王李平, 黃雙平, 孫猛, 林爽杰, 劉帥
【申請人】江西科技師范大學(xué)
【公開日】2015年10月21日
【申請日】2015年6月30日