3-碘-6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法
【專利說明】3-碘-6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法
[0001] (一）技術(shù)領(lǐng)域 本發(fā)明屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，具體涉及一種3-碘-6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶的合成方 法。
[0002] (二）【背景技術(shù)】 2012. 12. 26公開了一種雜芳環(huán)咪挫并[1，2-a]吡啶化合物的制備方法，在Schlenk 反應(yīng)管中，加入2-氨基吡啶（LOmmol)，碳酸銀（LOmmol)，體系置換為氮?dú)獗Ｗo(hù)，加入 6毫升1，4_二氧六環(huán)，苯乙炔（0. 5mmol)，在100°C下反應(yīng)10小時(shí)。停止反應(yīng)，使用硅 藻土過濾反應(yīng)體系，用20-30毫升二氯甲烷洗滌濾渣，合并濾液。柱層析得產(chǎn)品咪唑并 [1，2-a]吡啶化合物。
[0003] 2014年5月14號(hào)公布了一種6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶的合成方法，步驟：在 250毫升的單口園底燒瓶中加入2-氨基-5溴-吡啶（51.98,300臟〇1)，40%的氯乙醛 水溶液（70. 7g，360mmol)、三乙胺（36. 4g，360mmol)和66. 9g水。反應(yīng)瓶中的混合物在 55°C下攪拌反應(yīng)20小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，加入200mL乙酸乙酯，分出有機(jī)相，水相用乙酸乙 酯萃?。?X200mL)，合并有機(jī)相后用無水Na2S04干燥。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑得棕色油狀物， 該油狀物冷凍得棕色固體，將此棕色固體用正己烷/乙酸乙酯溶液重結(jié)晶后得31. 6g淺 褐色晶體。產(chǎn)率53. 4%。
[0004] 3-碘-6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶作為咪唑并[1，2-a]吡啶類化合物的一種，是 有機(jī)合成的重要中間體，主要用于醫(yī)藥中間體，有機(jī)合成，也可應(yīng)用于農(nóng)藥生產(chǎn)及香料等方 面。
[0005] (三）
【發(fā)明內(nèi)容】
本發(fā)明需要解決的問題是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)，提供一種工藝簡(jiǎn)單合理、成本低，產(chǎn)品純度 高，適于工業(yè)化的3-碘-6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶的合成方法。
[0006] 本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的： 一種3-碘-6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶的合成方法，其特殊之處在于：包括以下步驟： 以2-氨基-5-溴吡啶、氯乙醛水溶液、N-碘代丁二酰亞胺為原料，2-氨基-5-溴吡 啶，氯乙醛二者物質(zhì)的量之比為1:0. 95-3. 0, 2-氨基-5-溴吡啶與N-碘代丁二酰亞胺 物質(zhì)的量之比為1:0.8-2. 1，在適當(dāng)?shù)娜軇┲校趬A的作用下，于40-130°C連續(xù)反應(yīng)生成 3-碘-6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶粗產(chǎn)品，經(jīng)提純后得到3-碘-6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶純 品。
[0007] 本發(fā)明的3-碘-6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶的合成方法，其特征在于：溶劑為乙腈， 異丙醇，二氯乙烷，水，乙酸乙酯，乙醇，叔丁醇中的一種或兩種。
[0008] 本發(fā)明的3_碘_6_溴咪挫并[1，2_a]吡啶的合成方法，其特征在于：所述喊是碳 酸氫鈉，氫氧化鈉、氫氧化鉀和碳酸鉀，碳酸氫鉀中的一種。
[0009] 本發(fā)明的3-碘-6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶的合成方法，其特征在于：反應(yīng)物與溶 劑的投料量為(2-氨基-5-溴吡啶）：m (溶劑）=1:1. 0-7. 5,以上為重量之比。
[0010] 本發(fā)明的3-碘-6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶的合成方法，其特征在于：提純步驟為 加入萃取劑萃取，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，重結(jié)晶。
[0011] 本發(fā)明的3-碘-6-溴咪唑并[l，2-a]吡啶的合成方法，其特征在于：重結(jié)晶的溶 劑為乙酸乙酯/正己烷混合溶劑，乙酸乙酯：正己烷=1:3,以上為體積比。
[0012] 本發(fā)明的3-碘-6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶的合成方法，其特征在于：氯乙醛水溶 液中氯乙醛的質(zhì)量濃度為40%。
[0013] 本發(fā)明的3-碘-6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶的合成方法，其特征在于：在40_130°C 連續(xù)反應(yīng)6-15個(gè)小時(shí)。
[0014] 本發(fā)明3-碘-6-溴咪挫并[1，2-a] P比啶的合成工藝及合成步驟如下：
本發(fā)明的有益效果：采用本發(fā)明制備3-碘-6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶，反應(yīng)條件溫和， 易于操作，且產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，純度高。
[0015] (四）【具體實(shí)施方式】 實(shí)施例1 : 在500毫升的單口圓底燒瓶中加入2-氨基-5-溴吡啶（17. 30g，IOOmmol )，40%的氯 乙醛水溶液（18.648,95臟〇1)、碳酸氫鉀（1(^，10〇1111]1〇1)和10〇1]11^(78.9(^)乙醇，開動(dòng)磁力 攪拌器，反應(yīng)瓶中的混合物在85°C下攪拌反應(yīng)8小時(shí)。TLC檢測(cè)原料2-氨基-5-溴吡啶 反應(yīng)完畢，加入N-碘代丁二酰亞胺（22. 50g，IOOmmol)，水浴加熱60°C攪拌下再反應(yīng)5小 時(shí)，TLC和GC檢測(cè)確定中間體6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶反應(yīng)完全。將反應(yīng)液抽濾，濾餅 用乙酸乙酯：正己烷=1:3重結(jié)晶得到純產(chǎn)品3-碘-6-溴咪唑并[l，2-a]吡啶，濾液用乙 酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取劑，得到粗產(chǎn)品，再用乙酸乙酯：正己烷=1:3重結(jié)晶得到純產(chǎn)品 3-碘-6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶，干燥后，計(jì)算收率72. 51%，純度98. 63% (HPLC)。核磁共 振分析：1HNMR (400Hz，氘代 DMS0) δ : 8. 47 (s, 1H)，7. 75 (s, 1H)，7. 62 (s, 1H)，7. 45 (s, 1H)。
[0016] 實(shí)施例2: 在1000毫升的單口圓底燒瓶中加入2-氨基-5-溴吡啶（51. 90g，300mmol)，40%的氯 乙醛水溶液（58. 88g，300mmol)、碳酸氫鉀（30. 00g，300mmol)和150mL(135g)乙酸乙醋，開 動(dòng)磁力攪拌器，反應(yīng)瓶中的混合物在85°C下攪拌反應(yīng)8小時(shí)。TLC檢測(cè)原料2-氨基-5-溴 吡啶反應(yīng)完畢，加入N-碘代丁二酰亞胺（67. 49g，300mmol)，水浴加熱60°C攪拌下再反應(yīng) 5小時(shí)，TLC和GC檢測(cè)確定中間體6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶反應(yīng)完全。將反應(yīng)液抽濾，濾 餅用乙酸乙酯：正己烷=1:3重結(jié)晶得到純產(chǎn)品3-碘-6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶，濾液用乙 酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取劑，得到粗產(chǎn)品，再用乙酸乙酯：正己烷=1:3重結(jié)晶得到純產(chǎn)品 3-碘-6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶，干燥后，計(jì)算收率74. 28%，純度99. 00% (HPLC)。
[0017] 實(shí)施例3 : 在1000毫升的單口圓底燒瓶中加入2-氨基-5-溴吡啶（51. 90g，300mmol)，40%的氯 乙醛水溶液（70.658,360臟〇1)、碳酸氫鈉（30.248,3601111]1〇1)和 4801]11^(377.288)乙腈，開 動(dòng)磁力攪拌器，反應(yīng)瓶中的混合物在85°C下攪拌反應(yīng)8小時(shí)。TLC檢測(cè)原料2-氨基-5-溴 吡啶反應(yīng)完畢，加入N-碘代丁二酰亞胺（80. 99g，360mmol)，水浴加熱60°C攪拌下再反應(yīng) 5小時(shí)，TLC和GC檢測(cè)確定中間體6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶反應(yīng)完全。將反應(yīng)液抽濾，濾 餅用乙酸乙酯：正己烷=1:3重結(jié)晶得到純產(chǎn)品3-碘-6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶，濾液用乙 酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取劑，得到粗產(chǎn)品，再用乙酸乙酯：正己烷=1:3重結(jié)晶得到純產(chǎn)品 3-碘-6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶，干燥后，計(jì)算收率83. 10%，純度99. 47% (HPLC)。
[0018] 實(shí)施例4: 在1000毫升的單口圓底燒瓶中加入2-氨基-5-溴吡啶（51. 90g，300mmol)，40%的氯 乙醛水溶液（70.65g，360mmol)、氫氧化鈉（14.40g，360mmol)和200mL(158g)乙醇，開動(dòng)磁 力攪拌器，反應(yīng)瓶中的混合物在85°C下攪拌反應(yīng)15小時(shí)。TLC檢測(cè)原料2-氨基-5-溴吡 啶反應(yīng)完畢，加入N-碘代丁二酰亞胺（80. 99g，360mmol)，水浴加熱60°C攪拌下再反應(yīng)5 小時(shí)，TLC和GC檢測(cè)確定中間體6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶反應(yīng)完全。將反應(yīng)液抽濾，濾餅 用乙酸乙酯：正己烷=1:3重結(jié)晶得到純產(chǎn)品3-碘-6-溴咪唑并[l，2-a]吡啶，濾液用乙 酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取劑，得到粗產(chǎn)品，再用乙酸乙酯：正己烷=1:3重結(jié)晶得到純產(chǎn)品 3-碘-6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶，干燥后，計(jì)算收率75. 00%，純度98. 36% (HPLC)。
[0019] 實(shí)施例5: 在1000毫升的單口圓底燒瓶中加入2-氨基-5-溴吡啶（51. 90g，300mmol )，40%的氯乙 醛水溶液（117.8g，600mmol)、碳酸氫鈉（30.24g，360mmol)和350mL(350g)水，開動(dòng)磁力攪 拌器，反應(yīng)瓶中的混合物在85°C下攪拌反應(yīng)8小時(shí)。TLC檢測(cè)原料2-氨基-5-溴吡啶反應(yīng) 完畢，加入N-碘代丁二酰亞胺（67. 49g，300mmol )，水浴加熱60°C攪拌下再反應(yīng)5小時(shí)，TLC 和GC檢測(cè)確定中間體6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶反應(yīng)完全。將反應(yīng)液抽濾，濾餅用乙酸乙 酯：正己烷=1:3重結(jié)晶得到純產(chǎn)品3-碘-6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶，濾液用乙酸乙酯萃取， 旋蒸除去萃取劑，得到粗產(chǎn)品，再用乙酸乙酯：正己烷=1:3重結(jié)晶得到純產(chǎn)品3-碘-6-溴 咪唑并[1，2-a]吡啶，干燥后，計(jì)算收率78. 52%，純度99. 35% (HPLC)。
[0020] 實(shí)施例6 : 在2000毫升的單口圓底燒瓶中加入2-氨基-5-溴吡啶（103. 80g，600mmol )，40%的氯 乙醛水溶液（11