2-((1r,4r)-4-(4-(5-(苯并噁唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)環(huán)己基)乙酸的葡甲胺鹽形 ...的制作方法
【專利說明】2- ((1R，4R) -4- (4-巧-(苯并腰睡-2-基氨基）[化惦-2-基） 苯基）環(huán)己基）乙酸的葡甲胺鹽形式和"S們作為DGAT1抑 制劑的用途 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明設(shè)及2-((1私4時(shí)-4-(4-巧-(苯并[(1]曠挫-2-基氨基）化晚-2-基）苯 基）環(huán)己基）己酸的新的固態(tài)鹽形式和包含該些固體鹽形式的藥物組合物并且設(shè)及用于制 備該樣的新形式的方法。本發(fā)明還設(shè)及單獨(dú)的所述新的固態(tài)鹽形式及其組合物或它們與一 種或多種治療劑的組合在治療各種病癥中的用途，特別是在治療與DGAT1活性相關(guān)的病癥 或障礙中的用途。
[000引發(fā)明背景
[0003] 肥胖可W被視為在能量輸入超過能量輸出時(shí)產(chǎn)生的能量平衡障礙，其中大部分過 量的卡路里轉(zhuǎn)化成甘油=醋類并且儲存在脂肪組織中。目前批準(zhǔn)用于治療肥胖的藥物主要 通過經(jīng)抑制食欲或干擾脂質(zhì)在小腸中吸收減少能量輸入W恢復(fù)能量平衡。由于全世界肥胖 發(fā)生率的快速增加和目前的醫(yī)學(xué)療法缺乏有效性，所W需要用于肥胖的新的藥理學(xué)療法。
[0004] -種潛在的治療策略包括抑制甘油=醋合成。盡管甘油=醋類為正常生理所必 需的，但是過量的甘油S醋蓄積導(dǎo)致肥胖，且特別地當(dāng)它出現(xiàn)在非脂肪組織中時(shí)與膜島素 抵抗相關(guān)。DGAT為催化S酷甘油生物合成中的最終步驟的酶。DGAT催化1,2-二酷基甘 油與脂肪酷基酷基-CoA偶聯(lián)而產(chǎn)生輔酶A和S酷甘油。已經(jīng)鑒定了展示出DGAT活性的兩 種酶；DGAT1 (酷基coA-二酷甘油酷基轉(zhuǎn)移酶1，參見Cases等，Proc.化tl.Acad.Sci. 95 ; 13018-13023,1998)和DGAT2 (酷基coA-二酷甘油酷基轉(zhuǎn)移酶 2,參見Cases等，J.Biol. Chem. 276 ;38870-38876,2001)。DGATl和DGAT2不共有明顯的蛋白質(zhì)序列同源性。重要 的是，DGAT1剔除小鼠可防止高脂肪膳食誘導(dǎo)的體重增加和膜島素抵抗（Smith等，化化re Genetics25 ;87-90, 2000)。DGATl剔除小鼠表型提示DGATl抑制劑具有治療肥胖和肥 胖-相關(guān)并發(fā)癥的應(yīng)用。
[0005]W02007/126957公開了一類化合物，其被公開為DGATl抑制劑，且由此用于治療病 癥或障礙，例如肥胖、糖尿病和相關(guān)代謝障礙。該對比文件的實(shí)施例5-23公開了具有結(jié)構(gòu) 式（1)的化合物2-((1私4時(shí)-4-(4-巧-(苯并[(1]曠挫-2-基氨基）化晚-2-基）苯基） 環(huán)己基）己酸：
[0006]
[0007] 尚未制備該種化合物的鹽形式，且游離酸顯示低固有溶出度和低溶解度，使得難 W大規(guī)模制備和純化。
[0008] 因此，重要的是提供可W可靠地大規(guī)模制備和純化且理想地穩(wěn)定且不會(huì)在儲存時(shí) 降解的鹽形式和物理形式的式（I)的化合物。所選擇的鹽形式/物理形式還必須是穩(wěn)定的， 同時(shí)將藥物物質(zhì)制備成適合于所選擇的預(yù)期施用途經(jīng)的制劑。在該方面，有必要考慮到鹽 形式、特別是物理形式的物理特性，它們導(dǎo)致粉末的操作性改善或較高的堆密度。特別地， 無吸濕性是特別重要的，W便得到良好的流動(dòng)性。
[0009] 終產(chǎn)物的特性還應(yīng)是可預(yù)測的和可靠地可再現(xiàn)的。例如，必須謹(jǐn)慎地監(jiān)測W不一 致方式得到的物質(zhì)，例如其中含水量在批與批之間有差異。該導(dǎo)致在操作、制備、分析和配 制藥物物質(zhì)中增加的復(fù)雜性。
[0010] 而一種固態(tài)形式可W顯示出被視為適合的特性，另一種形式在適當(dāng)正確的措施下 也可W具有可W導(dǎo)致其成功地研發(fā)為藥物的特性。關(guān)于化合物是否適合于商業(yè)化的決定由 此取決于具有期望特性的正確平衡的化合物的固態(tài)形式。
[0011] 發(fā)明概述
[0012] 為了改善2-((1私4時(shí)-4-(4-巧-(苯并[(1]曠挫-2-基氨基）化晚-2-基）苯基） 環(huán)己基）己酸的制備和純化，制備了各種鹽形式和所述鹽的各種晶型。
[0013] 在一個(gè)方面，本發(fā)明提供式（I)的化合物的鹽形式。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述鹽形 式是式（I)的化合物的葡甲胺鹽。
[0014] 在另一方面，本發(fā)明提供具有結(jié)構(gòu)式（la)的2-((lR，4R)-4-(4-巧-(苯并[d]曠 挫-2-基氨基）化晚-2-基）苯基）環(huán)己基）己酸的葡甲胺鹽。
[0015]
[0016] 2-((1私4時(shí)-4-(4-巧-(苯并[(1]曠挫-2-基氨基）化晚-2-基）苯基）環(huán)己基） 己酸的葡甲胺鹽可各種固態(tài)形式存在，即形式A、形式B、形式C或形式H。
[0017] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供如式（la)所示的形式A形式的2-((lR， 4R)-4-(4-巧-(苯并[d]曠挫-2-基氨基）化晚-2-基）苯基）環(huán)己基）己酸的葡甲胺鹽。 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供如式（la)所示的形式B形式的2-((lR，4R)-4-(4-巧-(苯 并[d]曠挫-2-基氨基）化晚-2-基）苯基）環(huán)己基）己酸的葡甲胺鹽。在一個(gè)實(shí)施方案 中，本發(fā)明提供如式（la)所示的形式C形式的2-((1R，4R)-4-(4-巧-(苯并[d]曠挫-2-基 氨基）化晚-2-基）苯基）環(huán)己基）己酸的葡甲胺鹽。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供如式 aa)所示的形式H形式的2-(aR，4R)-4-(4-巧-(苯并[d]曠挫-2-基氨基）化晚-2-基） 苯基）環(huán)己基）己酸的葡甲胺鹽。每種固態(tài)形式可W通過如其相應(yīng)附圖中所示的X-射線 衍射圖進(jìn)行表征。每種固態(tài)形式的最顯著的峰特征在相應(yīng)的表中給出。
[0018] 在本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了藥物組合物，其包含所述固態(tài)形式的任意一種形 式的鹽和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，所述藥物組 合物包含另一種治療劑。
[0019] 在另一個(gè)方面，提供式（la)的鹽，優(yōu)選葡甲胺鹽，其為所述固態(tài)形式的任意一種 形式，或如上所述的藥物組合物，其用于治療或預(yù)防與DGAT1活性相關(guān)的病癥或障礙。作 為本發(fā)明的一個(gè)方面還提供該樣的鹽或該樣的藥物組合物在制備用于治療或預(yù)防與DGAT1 活性相關(guān)的病癥或障礙的藥物中的用途。
[0020] 在另一個(gè)方面，提供用于治療或預(yù)防與DGAT1活性相關(guān)的病癥或障礙的方法，該 方法包括對有此需要的受試者施用治療有效量的所述固態(tài)形式的任意一種形式的式（la) 的鹽、優(yōu)選葡甲胺鹽或治療有效量的本文所述的藥物組合物。
[0021] 在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供用于制備式（I)化合物的葡甲胺鹽的方法。
[0022] 在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供用于制備如式（la)所示的2-((lR，4R)-4-(4-巧-(苯 并[d]曠挫-2-基氨基）化晚-2-基）苯基）環(huán)己基）己酸的葡甲胺鹽的固態(tài)形式的方法。 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供用于制備由式（la)表示的鹽的方法，所述由（la)表示的鹽 具有形式A、形式B、形式C或形式H的固態(tài)形式。
[0023] 本公開的另外的方面和實(shí)施方案在如下描述和權(quán)利要求中舉出。
[0024]附圖簡巧
[0025] 圖1顯示2- ((1R，4R) -4- (4-巧-(苯并[d]曠挫-2-基氨基）化晚-2-基）苯基） 環(huán)己基）己酸的葡甲胺鹽多晶型A的X-射線粉末衍射圖。
[0026] 圖2是2-((1私4時(shí)-4-(4-巧-(苯并[(1]曠挫-2-基氨基）化晚-2-基）苯基） 環(huán)己基）己酸的葡甲胺鹽的多晶型A的TG/DTA熱分析圖。
[0027] 圖3顯示2- ((1R，4R) -4- (4-巧-(苯并[d]曠挫-2-基氨基）化晚-2-基）苯基） 環(huán)己基）己酸的葡甲胺鹽多晶型B的X-射線粉末衍射圖。
[0028] 圖4是2-((1私4時(shí)-4-(4-巧-(苯并[(1]曠挫-2-基氨基）化晚-2-基）苯基） 環(huán)己基）己酸的葡甲胺鹽的多晶型B的TG/DTA熱分析圖。
[0029] 圖5顯示2- ((1R，4R) -4- (4-巧-(苯并[d]曠挫-2-基氨基）化晚-2-基）苯基） 環(huán)己基）己酸的葡甲胺鹽多晶型C的X-射線粉末衍射圖。
[0030] 圖6是2-((1私4時(shí)-4-(4-巧-(苯并[(1]曠挫-2-基氨基）化晚-2-基）苯基） 環(huán)己基）己酸的葡甲胺鹽的多晶型C的DSC熱分析圖。
[0031] 圖7是2-((1私4時(shí)-4-(4-巧-(苯并[(1]曠挫-2-基氨基）化晚-2-基）苯基） 環(huán)己基）己酸的葡甲胺鹽的多晶型C的TG/DTA熱分析圖。
[0032] 圖8顯示2- ((1R，4R) -4- (4-巧-(苯并[d]曠挫-2-基氨基）化晚-2-基）苯基） 環(huán)己基）己酸的葡甲胺鹽多晶型H的X-射線粉末衍射圖。
[0033] 圖9是2-((1私4時(shí)-4-(4-巧-(苯并[(1]曠挫-2-基氨基）化晚-2-基）苯基） 環(huán)己基）己酸的葡甲胺鹽的多晶型H的TG/DTA熱分析圖。
[0034] 方而詳巧
[00巧]本文所用的各種術(shù)語的定義如下。
[003引式（I)化合物的具體固態(tài)鹽形式可W稱作"晶型X"、"晶型X"、"多晶型X"，其中 'X'是指定該具體固態(tài)形式的字母。
[0037] 本文所用的術(shù)語"固態(tài)形式"和術(shù)語"晶型"包括所設(shè)及的無水晶型、部分晶型、晶 型混合物、水合物晶型和溶劑合物晶型。
[0038] 本文所用的術(shù)語"水合物"是指在S維周期排列中包含一個(gè)或多個(gè)水分子的晶型。 它可W包括非化學(xué)計(jì)算量的水合物或化學(xué)計(jì)算量的化合物，例如半水合物、一水合物、二水 合物和=水合物。
[0039] 本文所用的術(shù)語"溶劑合物"是指在S維周期排列中包含一個(gè)或多個(gè)非水的溶劑 分子的晶型。
[0040] 術(shù)語"本發(fā)明的化合物"是指式（I)的鹽，優(yōu)選其晶型，例如式（la)的晶型，優(yōu)選 如實(shí)施例中所述的形式。它包括無水晶型、部分晶型、晶型混合物、水合物晶型和溶劑合物 晶型。
[0041] 短語"藥學(xué)上可接受的"在本文中用于指該樣的化合物、材料、組合物和/或劑型， 在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，它們適用于接觸人體或動(dòng)物組織，而沒有過度的毒性、刺激性、 過敏反應(yīng)或其它問題或并發(fā)癥，具有相當(dāng)