作為hcv入胞抑制劑的大環(huán)化合物的制作方法
【專利說明】
[0001] 相關(guān)申請的交叉參考
[0002] 本申請要求2013年2月7日提交的美國臨時專利申請61/761，868的優(yōu)先權(quán)，在 此引入本申請作為參考。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明設(shè)及新的式I化合物，包括其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物具有抗丙型 肝炎病毒（HCV)的活性并可用于治療HCV感染者。本發(fā)明也設(shè)及組合物和使用該些化合物 的方法。
【背景技術(shù)】
[0004] 據(jù)估計世界范圍內(nèi)1.7億人患有慢性丙型肝炎病毒（HCV)，其中僅美國就有3至4 百萬感染者炬〇yer，N.和Marcellin，P.J.H巧atology. 2000,32:98-112;Alter，M.J.等人 Engl.J.Med. 1999, 341:556-562)。在二十世紀(jì)九十年代中期W前，用受感染的血制品輸血 為HCV傳染的主要途徑。在血液篩查方法引入之后，經(jīng)注射藥物使用的傳染變成主要的危 險因素。慢性感染通常導(dǎo)致嚴(yán)重的肝并發(fā)癥的發(fā)展，該些并發(fā)癥包括纖維化、肝硬化和肝細(xì) 胞癌。在美國，HCV感染也是原位肝移植的主要原因。疾病進(jìn)展與病毒和細(xì)胞因素的相關(guān) 程度尚未得到完全了解。
[0005] 在HCV基因組的核巧酸和所編碼的氨基酸序列內(nèi)發(fā)現(xiàn)相當(dāng)大的異質(zhì)性 (Simmonds，P.J.Gen.Virology. 2004,85:3173-3188)。基于該序列多樣性，已經(jīng)描述了六種 主要的基因型和多個相關(guān)的亞型。HCV的各基因型在其世界范圍內(nèi)的分布上存在差別，且盡 管對于基因型對發(fā)病機理和治療的可能的影響進(jìn)行了多項研究，HCV的基因異質(zhì)性的臨床 重要性仍舊是難W弄清的。
[0006] HCV的醫(yī)學(xué)治療受疫苗或批準(zhǔn)的特異性地祀向所述病毒的治療的缺乏所局限。目 前，患者接受用胃腸外給藥的PEG化的a干擾素和口服利己韋林的組合治療?；蛐? 的HCV最難W治療且該病毒的消除（持續(xù)的病毒學(xué)響應(yīng)）僅在大約50%的患者上得W 實現(xiàn)（化16(1，]\1胖.等人仇化徑1.1.]\16(1.2002，：347:975-982;261111126111，5.化化'6(：1111^31 Practice. 2008,5:610-622)。該治療響應(yīng)弱，并且通過該治療所引起的通常是嚴(yán)重的副作 用，該突出了對改善的抗病毒藥物（具有更好的功效和安全譜）的需要。
[0007]HCV為具有單股的有義RNA基因組的黃病毒科病毒家族的成員。在感染宿主細(xì) 胞后，所述9. 6肺基因組被翻譯成大約3, 000個氨基酸的多聚蛋白前體（在Lindenbach， B.D.和化ce，C.M.化1:山"6. 2005,436:933-938 ;Moradpour，D，F(xiàn)*enin，F(xiàn).和化ce，C.M.化1:山"6 Reviews. 2007,5:453-463中進(jìn)行了綜述）。細(xì)胞和病毒蛋白酶的翻譯后加工導(dǎo)致至少10個 單獨的病毒蛋白的產(chǎn)生。結(jié)構(gòu)蛋白（按照定義發(fā)現(xiàn)于成熟病毒體中）包括核屯、、E1、E2和 可能的p7,并且起始于多聚蛋白的氨基末端區(qū)域。核屯、蛋白組裝至病毒核衣殼中。E1和E2 糖蛋白形成圍繞病毒顆粒的脂質(zhì)被膜內(nèi)發(fā)現(xiàn)的異二聚體，并調(diào)節(jié)宿主細(xì)胞受體結(jié)合和病毒 進(jìn)入細(xì)胞。不清楚p7是否為結(jié)構(gòu)蛋白，并且仍需要確定其在復(fù)制中所扮演的角色。然而據(jù) 信p7在細(xì)胞膜中形成離子通道，防止細(xì)胞內(nèi)隔室（病毒粒子在其中組裝）的酸化，且已經(jīng) 顯示p7對于病毒復(fù)制和組裝是關(guān)鍵的。非結(jié)構(gòu)蛋白NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B是 通過多聚蛋白的駿基末端區(qū)域的成熟切割而產(chǎn)生的。NS2和NS3的氨基末端形成NS2-3金 屬蛋白酶，其在NS2-NS3結(jié)合處切割。此外，NS2牽設(shè)到新生病毒粒子的組裝和釋出中。NS3 蛋白在其氨基末端區(qū)域含有絲氨酸蛋白酶，且在其駿基末端區(qū)域含有核巧酸依賴性RNA解 螺旋酶。NS3與NS4A蛋白形成異源二聚體，構(gòu)成了調(diào)節(jié)NS3的多聚蛋白下游的切割的活性 蛋白酶（在NS3-NS4A切割位點為順式，在剩余的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位點為 反式）。NS3蛋白與NS4A的復(fù)合物形成對加工事件而言似乎是必須的，其提高了所有位點 的蛋白水解效率。NS3蛋白也顯示出核巧S磯酸酶和RNA解螺旋酶的活性。已經(jīng)顯示NS4B 蛋白對于HCV蛋白向在細(xì)胞內(nèi)的改變的膜結(jié)構(gòu)中的復(fù)制復(fù)合體的定位而言是重要的。NS5B 編碼牽設(shè)HCV的復(fù)制的RNA依賴性RNA聚合酶。
[0008] 亞基因組HCV復(fù)制子（含有融合至非結(jié)構(gòu)蛋白或全長的多聚蛋白的編碼序列的非 翻譯區(qū)5'和3')能夠進(jìn)行翻譯、病毒蛋白的表達(dá)和在培養(yǎng)細(xì)胞內(nèi)的復(fù)制（L〇hmann，V.等人 Science. 1999,285:110-113 ;Moradpour，D，F(xiàn)*enin，F(xiàn).和Rice,C.M.化1:山"6Reviews. 2007， 5:453-463)。已經(jīng)證實所述復(fù)制子系統(tǒng)對于祀向與該些功能有關(guān)的非結(jié)構(gòu)蛋白的抑制劑的 鑒定是有價值的。然而，僅有限的HCV基因組的亞組已經(jīng)用于產(chǎn)生功能型復(fù)制子。
[0009] 其它系統(tǒng)已經(jīng)用于研究調(diào)節(jié)向宿主細(xì)胞的進(jìn)入的HCV結(jié)構(gòu)蛋白的生物學(xué)。例如， 重組體桿狀病毒感染的細(xì)胞中制備的病毒樣顆粒（具有HCV核屯、、E1和E2蛋白）也已經(jīng)用 于研究HCVE1 和E2 蛋白的功能炬arth，H.等人J.Biol.Chem.2003,278:41003-41012)。 此外，已經(jīng)開發(fā)了假型化系統(tǒng)（pseudotypingsystem)，其中El和E2糖蛋白用于功能上代 替逆轉(zhuǎn)錄病毒的糖蛋白炬artosch，B.，Dubuisson，J.和COsset，F(xiàn). -L.J.Exp.Med.2003， 197:633-642;Hsu，M.等人Proc.化tl.Acad.Sci.USA.2003,100:7271-7276)。該些系統(tǒng)產(chǎn) 生了W據(jù)信類似于天然病毒的方式結(jié)合并進(jìn)入宿主細(xì)胞的HCV假顆粒，因此使其成為了研 究病毒進(jìn)入步驟W及鑒定阻斷該過程的抑制劑的方便的工具。
[0010] 近來，分離了全長的基因型2aHCV克?。碕FH1)并驗證了在體外復(fù)制的能 力。通過重復(fù)的傳代和在細(xì)胞培養(yǎng)中適應(yīng)，制備了具有增加的效價的有傳染性的病毒 (Xindenbach，B.D.等人Science. 2005,309:623-626;Wakita，T.等人化1:山"6Med. 2005， 11:791-796)。與HCV復(fù)制子或假型化系統(tǒng)相比，有傳染性的病毒可用于研究完整的HCV復(fù) 制循環(huán)，該不僅包括鑒定復(fù)制蛋白的抑制劑，還包括鑒定牽設(shè)病毒感染的早期步驟（入胞 和脫殼）和子代病毒的生成（基因組包裝、核衣殼組裝、病毒粒子包封和釋出）的那些。
[0011]已公開了S嗦。參見W0 2009/091388 和US2009/0286778。
[0012] 本發(fā)明提供了技術(shù)優(yōu)勢，例如，所述化合物是新的并且有效對抗丙型肝炎。此外， 所述化合物提供了藥學(xué)用途的優(yōu)勢，例如，關(guān)于其作用機理、結(jié)合、抑制功效、祀向選擇性、 溶解度、安全譜或生物利用度中的一種或多種。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0013] 本發(fā)明的一個方面為式I化合物，包括其藥學(xué)上可接受的鹽：
[0014]
[001引其中
[001引a、b和C均為氮；
[0017]或a和b為氮，而C為-CH ;
[001引或b和C為氮，而a為-CH ;
[001引或a和C為氮，而b為-CH ;
[0020] Q為亞烷基或亞締基鏈，其含有1-2個選自氧雜環(huán)了燒、氮雜環(huán)了燒、高嗽嗦二基、 稠合雙環(huán)二胺、螺雙環(huán)二胺、橋接雙環(huán)二胺、內(nèi)酷胺、1，5, 9- S氮雜環(huán)十二燒和COCO的基團(tuán) W及0-6個選自W下的基團(tuán)；〇、NR3、S、S (0)、S化）、C做0、C做NR\ 0C做nr4、nr4c做nr4 和Z，使得環(huán)A為13-32元，條件是任何0或S原子不直接鍵合至另一0或S原子；并且其中 所述亞烷基和亞締基鏈進(jìn)一步被0-6個選自W下的取代基所取代；烷基、哲基、烷氧基、R6、 (R6)烷基和苯基，其中所述苯基取代基進(jìn)一步被0-4個氯基、面素、烷基、面代烷基、烷氧基 或面代烷氧基取代基所取代；
[0021] R1選自烷基、哲基烷基、烷氧基烷基、面代烷基、環(huán)烷基、哲基環(huán)烷基、烷氧基環(huán)燒 基、面代環(huán)烷基、環(huán)締基、巧滿基、烷基幾基或芐基，其中所述芐基基團(tuán)被0-3個選自W下的 取代基所取代：面素、烷基、面代烷基、環(huán)烷基、烷氧基、面代烷氧基、締基、訣基、哲基和氯 基；
[002引R2選自氛基、氨、面素、烷基、面代烷基、烷氧基、面代烷氧基和Ar ;
[0023] R3選自氨、CN、烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、締基、環(huán)締基、訣基、（氨基）烷基、（燒 基氨基）烷基、（二烷基氨基）烷基（（烷基幾基）氨基）烷基、（（面代烷基幾基）氨基） 烷基、（（烷氧基幾基）氨基）烷基、（（芐基氧基幾基）氨基）烷基、烷基幾基、芳基幾基、 烷氧基幾基、芳基氧基幾基、芐基氧基幾基、氨基幾基、烷基氨基幾基和二烷基氨基幾基； 和其中所述芳基、雜芳基、烷基和環(huán)烷基可被0-3個選自W下的取代基所取代；烷基、2-氧 代-1，3-二氧雜環(huán)戊締基、Ar、C00H、0H、N02、氨基、酷氨基、烷氧基和烷基氧基幾基氨基；
[0024]於選自氨、CN、烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、締基、環(huán)締基、訣基、（氨基）烷基、（燒 基氨基）烷基和（二烷基氨基）烷基；和其中所述芳基、雜芳基、烷基和環(huán)烷基可被0-3個 選自W下的取代基所取代；烷基、2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊締基、41'、〇)地、0山側(cè)2、氨基、酷 氨基、烷氧基和烷基氧基幾基氨基；
[00巧]R5選自氨、CN、烷基、芳基、環(huán)烷基、締基、環(huán)締基、訣基、（氨基）烷基、（烷基氨基） 烷基和（二烷基氨基）烷基；和其中所述芳基、烷基和環(huán)烷基可被0-3個選自W下的取代基 所取代；烷基、2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊締基、Ar、C00H、0H、N02、氨基、酷氨基、烷氧基和燒 基氧基幾基氨基；
[0026] R6為化咯烷基、嗽晚基或嗽嗦基，并且被0-3個選自烷基、烷基幾基、烷氧基幾基和 芐基氧基幾基的取代基所取代；
[0027] Ar選自苯基、五元雜環(huán)基、六元雜環(huán)基、蒙基和雙環(huán)雜環(huán)基；
[0028] X選自0、邸2、C0、C〇2和C做NR 5; W及
[0029] Z選自C3_7亞環(huán)烷基、氧雜環(huán)了燒、氮雜環(huán)了燒、亞苯基、化咯燒二基、嗽晚二基、嗽 嗦二基、高嗽嗦二基、稠合雙環(huán)二胺、螺雙環(huán)二胺、橋接雙環(huán)二胺、內(nèi)酷胺、1，5, 9- S氮雜環(huán) 十^燒。
[0030]本發(fā)明也設(shè)及包含式I化合物（包括其藥學(xué)上可接受的鹽）和藥學(xué)上可接受的載 體的藥物組合物。
[0031] 此外，本發(fā)明提供一種或多種治療丙型肝炎感染的方法，其包括向患者給予治療 有效量的式I化合物。
[0032]作為本發(fā)明的部分，也提供一種或多種制備式I化合物的方法。
[0033] 本發(fā)明設(shè)及該些W及下文中描述的其它重要目的。
【具體實施方式】
[0034]除非在本申請的其它地方另有明確闡述，W下術(shù)語具有W下含義。"H"是指氨，包 括其同位素，諸如気。"面素"表示氣、氯、漠或艦。"烷基"表示由1-6個碳構(gòu)成的直鏈或 支鏈烷基基團(tuán)。"締基"表示具有至少一個雙鍵的由2-6個碳構(gòu)成的直鏈或支鏈烷基基團(tuán)。 "環(huán)烷基"表示由3-8個碳構(gòu)成的單環(huán)系統(tǒng)。"亞烷基"表示直鏈或支鏈二價烷基基團(tuán)。"亞 締基"表示具有至少一個雙鍵的直鏈或支鏈二價烷基基團(tuán)。"亞環(huán)烷基"表示由3-7個碳構(gòu) 成的二價環(huán)燒姪部分并包括偕二價（gem-divalency)(例如1, 1-環(huán)丙二基）W及非偕二價 (例如，1,4-環(huán)己二基）。"亞締烷基（aA^idin^)"表示二價締姪取代基，其中二價出現(xiàn) 于締姪的同一個碳上。具有取代的烷基部分的"哲基烷基"、"烷氧基"和其它術(shù)語包括烷基 部分由1-6個碳原