依折麥布與順丁烯二酸藥物共晶及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種依折麥布共晶及其制備方法，具體涉及依折麥布與順丁烯二酸藥 物共晶及其制備方法，屬于藥物共晶技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]藥物共晶的制備及應(yīng)用在歐美國家制藥企業(yè)是深受重視的研究領(lǐng)域，目前，在我 們國家的制藥企業(yè)也日益得到重視。
[0003]藥物共晶是指室溫下為固態(tài)的藥物活性成分（API)和共晶前驅(qū)體（CCF)，按照固 定的化學(xué)計量比，通過分子間作用力(氫鍵、范德華力、鹵鍵、JT-JT堆積作用等非共價鍵)， 進(jìn)行分子識別而形成且各種分子間作用力相互平衡的超分子晶體。藥物共晶體可在提高藥 物活性成分穩(wěn)定性、增加溶解性、改善引濕性和調(diào)節(jié)溶出度等方面具有顯著的作用，藥物共 晶體的研究是有效降低藥物制劑工藝難度和成本，是提高藥物藥學(xué)性質(zhì)的新思路。而且，仿 制藥物的共晶體研究在制藥業(yè)具有舉足輕重的意義，新的藥物共晶體研究可以規(guī)避或延長 原創(chuàng)藥物的專利保護(hù)，提高仿制藥和原料藥企業(yè)的市場競爭力。
[0004]為改善難溶藥物分子的理化性質(zhì)，與可采用的成鹽、溶劑化物等其他固體形態(tài)相 比，共晶體的研究具有更大的優(yōu)勢：對于不可解離的藥物分子而言，由于無法成鹽，形成共 晶體是一種重要的改善理化性質(zhì)的手段；相對于溶劑化物易于去溶劑化而產(chǎn)生無定形態(tài)或 結(jié)晶型，共晶中CCF極少有揮發(fā)的特性，也少有相分離等物理變化，晶體更加穩(wěn)定。共晶前 驅(qū)體的選擇范圍較寬，包括：藥用輔料，食品添加劑，甚至某些藥物活性成分。
[0005]依折麥布（CAS:163222-33-1)是目前為止唯--個應(yīng)用于臨床的選擇性膽固醇 吸收抑制劑，是自1987年羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑（HMG-CoA還原酶抑制劑）類即 他汀類降血脂藥物問世以來，第一種具有全新作用機(jī)制的降膽固醇藥物，可選擇性抑制小 腸膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，減少膽固醇在腸道內(nèi)的吸收，從而降低血漿膽固醇水平起到調(diào)節(jié)血脂 的作用。該品于2002年經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市以來，在臨床上得到了快速的推廣應(yīng)用，成為最有 希望的非他汀類降膽固醇藥物之一。2014年11月，美國心臟協(xié)會年會（AHA2014)上公布了 歷時9年多的大規(guī)模臨床研究（IMPR0VE-IT)結(jié)果，證實依折麥布和辛伐他汀聯(lián)合用藥可使 急性冠脈綜合征患者心血管死亡、非致死性心?；蚍侵滤佬宰渲酗L(fēng)險降低10%，預(yù)示著該藥 物臨床應(yīng)用價值的進(jìn)一步擴(kuò)大。
[0006] 依折麥布親脂性強(qiáng)，油水分配系數(shù)logP=4. 5,其在水中溶解度極低（23 °C， 0. 012mg/ml)，這些因素影響了藥物劑型的設(shè)計且其現(xiàn)有劑型生物利用度較低（35-65%) (ER.Shimpi,S.L.Childs,CrystEngComm2014，16，8984-8993)。因此，旨在提高水 溶性的依折麥布共晶物的研究是十分有價值的探索。
[0007] 截止到目前為止，共計報道了依折麥布-水楊酸、依折麥布-苯甲酸、依折麥 布-對羥基苯甲酸、依折麥布-脯氨酸、依折麥布-咪唑五種共晶體，這些共晶體在溶出度 方面得到了不同程度的改善，但其制備過程多采用溶劑結(jié)晶法，需要占用大量結(jié)晶時間，不 利于工業(yè)制藥應(yīng)用，進(jìn)一步尋找結(jié)構(gòu)匹配且有利于藥用的前驅(qū)體并獲得依折麥布新種類共 晶體的研究有待進(jìn)一步進(jìn)行。（①M(fèi)ulye, Snehal P. ; Jamadar, Samina A. ; Karekar, Poonam S. ; et al. Powder Technology, 2012，222，131-138;②Kumari Sugandha, Santanu Kaity, Samrat Mukherjee; Cryst. Growth Des. 2014, 14, 4475 - 4486； ③ER. Shimpi, S. L. Childs, CrystEngComm 2014，16，8984 - 8993)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的旨在提供可改善溶解度和溶出度的新型依折麥布藥物共晶及制備 方法，并對其晶體結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征，以促使該藥物在醫(yī)藥領(lǐng)域的更好應(yīng)用。
[0009] 為實現(xiàn)本發(fā)明目的，本發(fā)明選用原料藥依折麥布作為藥物活性成分(API)，順丁烯 二酸（CAS: 110-16-7)為共晶前驅(qū)體（CCF)，采用固體研磨法，得到依折麥布-順丁烯二酸 新型結(jié)構(gòu)的藥物共晶。
[0010] 本發(fā)明中用到的藥物活性成分(API)依折麥布別名依替米貝、依澤替米貝或者依 澤替賣，化學(xué)名為1- (4-氟苯基）-3 (R) - [3- (4-氟苯基）-3 (S)-羥丙基]-4 (S) - (4-羥苯 基）-2_吖丁啶（氮雜環(huán)丁烷）酮，其化學(xué)結(jié)構(gòu)見式I(a)所示。發(fā)明中用到的共晶前驅(qū)體 順丁烯二酸又名馬來酸或者失水蘋果酸，其結(jié)構(gòu)式見式I(b)所示。
[0011]
式1 本發(fā)明制備得到的依折麥布-順丁烯二酸共晶，其粉末X射線衍射圖譜如圖1所示， 衍射角度 2 0 為 8. 2±0. 1，16. 4±0. 1，18. 6±0. 1，19. 0±0. 1，19. 3±0. 1，20. 2±0. 1， 23. 6±0. 1，23. 9±0. 1，25. 6±0. 1，26. 2±0. 1，28. 0±0. 1，29. 7±0. 1 等處存在一系列特征 峰，新型共晶的PXRD圖并不是兩種組成物的簡單疊加，有新的明確的特征峰，具備形成共 晶的特征。
[0012] 本發(fā)明制備得到的依折麥布-順丁烯二酸藥物共晶的DSC圖譜如圖2所示，共晶 熔點為ll〇_114°C，不同于依折麥布和順丁烯二酸的熔點，該DSC圖譜不存在兩種組成物的 熔點峰，具有明顯的形成共晶的特征。
[0013] 本發(fā)明所述的依折麥布、順丁烯二酸和依折麥布-順丁烯二酸共晶IR圖譜如圖3 所示，可以看出，依折麥布-順丁烯二酸共晶IR圖譜中，原本位于3271cm1處的依折麥布 OH的伸縮振動峰移至3266cm\原1706cm1處的順丁烯二酸羰基峰消失。具有明顯的形成 共晶的特征。
[0014] 如圖4所示，本發(fā)明制備得到的依折麥布-順丁烯二酸藥物共晶的掃描電鏡譜圖 與依折麥布、順丁烯二酸具有顯著的不同，為細(xì)小顆粒的聚集，具有明顯的形成共晶的特 征。
[0015] 本發(fā)明所述的依折麥布-順丁烯二酸藥物共晶的制備方法是固體研磨法，具體步 驟為： (1) 將質(zhì)量比為I : 0.280 ~ 1 : 0.288的依折麥布與順丁烯二酸置于不銹鋼碾磨罐 中； (2) 加入醇類溶劑和碾磨球，碾磨球加入量為依折麥布和順丁烯二酸質(zhì)量之和的2~4 倍，然后安裝在球磨機(jī)上； (3) 設(shè)置球磨機(jī)的轉(zhuǎn)速為400 r/min~800r/min，每碾磨2min~5min，間隔2min~5min，循 環(huán)3~10次，所得到的粉末即為本發(fā)明所述的共晶。
[0016] 所述的醇類溶劑加入量為：以依折麥布和順丁烯二酸的質(zhì)量之和計量，醇溶劑為 0~600yL/g，醇類溶劑優(yōu)選甲醇、乙醇、異丙醇中的一種或者幾種的混合。
[0017] 本發(fā)明制備及檢測共晶所用的儀器的結(jié)構(gòu)及性能如下： XRD分析采用Bruker D8 Advance型X射線衍射儀，Cu Ka革E，鎳單色器，工作電壓40 kV，工作電流40 mA，步長0. 02°。
[0018]差示掃描量熱儀，日本島津公司，型號DSC-60,升溫速率KTC /min。N2保護(hù)以 20ml/min的速率通過DSC小室。
[0019] 傅里葉變換紅外光譜儀，Cary630,KBr壓片，收集4000 - 400cmi。
[0020] 冷場發(fā)射掃描電子顯微鏡，日本電子株式會社，型號JSM-7500F，分辨率： 1.〇11111(151^)/1.411111(11^)，加速電壓：0.11^-301^。
[0021] 球磨機(jī)采用Pulverisette7PremiumLine德國FRITSCH微型行星式高能球磨 機(jī)。
[0022] 溶出儀采用Agilent 708-DS & 8000-DSS智能溶出儀。
[0023] 本發(fā)明所述的依折麥布-順丁烯二酸共晶在23°C水中的溶解度為0. 07