一種阿格列汀衍生物Ⅰ及其制備方法與應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及了 一種阿格列汀衍生物I，即 (R) -2- ((6- (3-氨基哌啶-1-基）-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-I(2H)-基）甲 基）苯甲酰胺，及其制備方法與應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 苯甲酸阿格列汀（Alogliptinbenzoate，化學(xué)名為（R) _2_[ (6-(3-氨基哌 啶-1-基）-3_甲基_2,4_二氧代_3,4_二氫吡啶-1-(2H)_基）甲基]芐腈苯甲酸），是日 本Takeda公司研發(fā)的絲氨酸蛋白酶二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑，能維持體內(nèi)胰高血糖 素樣肽I(GLP-I)和葡萄糖依賴(lài)性促胰島素多肽（GIP)的水平，促進(jìn)胰島素的分泌，從而發(fā) 揮降糖療效。臨床主要用于治療2型糖尿病，耐受性良好。
[0003] 在進(jìn)行苯甲酸阿格列汀藥物質(zhì)量檢測(cè)中發(fā)現(xiàn)，有一化合物可能作為雜質(zhì)存在于苯 甲酸阿格列汀及其制劑中。醫(yī)藥領(lǐng)域經(jīng)常需要合成分離出高純度的已知雜質(zhì)化合物，將該 化合物作為對(duì)照品，用于可能含有該雜質(zhì)的藥物質(zhì)量研究和分析檢測(cè)中，對(duì)于控制藥物的 質(zhì)量十分必要。但是，經(jīng)查閱相關(guān)文獻(xiàn)，未見(jiàn)有上述化合物的記載或報(bào)道。
[0004] 因此，對(duì)上述化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證，并實(shí)現(xiàn)其制備，是我們目前需要解決的重要課 題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 在對(duì)制備的苯甲酸阿格列汀原料藥和制劑進(jìn)行質(zhì)量檢測(cè)過(guò)程中，申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)苯甲 酸阿格列汀和制劑中可能含有1個(gè)化合物雜質(zhì)。本發(fā)明稱(chēng)之為阿格列汀衍生物I，此后對(duì) 其進(jìn)行了分離和結(jié)構(gòu)確證。
[0006] 本發(fā)明所述技術(shù)問(wèn)題是由以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的。
[0007] -種阿格列汀衍生物I，該阿格列汀衍生物I具有如下結(jié)構(gòu)：
[0008]
[0009]上述阿格列汀衍生物I，該阿格列汀衍生物I以阿格列汀或者阿格列汀鹽為反應(yīng) 原料制備得到。
[0010] -種制備上述阿格列汀衍生物I的方法，包括如下步驟：
[0011] ⑴在阿格列汀或者阿格列汀鹽中加入堿性物質(zhì)，水和有機(jī)溶劑，攪拌反應(yīng)；
[0012] (2)反應(yīng)完成后，醋酸調(diào)節(jié)pH至8,向反應(yīng)液中加入二氯甲烷，水洗反應(yīng)液至中性， 濃縮干燥得粗品阿格列汀衍生物I。
[0013] 上述制備阿格列汀衍生物I的方法，步驟（1)中，所述阿格列汀或者阿格列汀鹽 與堿性物質(zhì)的重量比為5 :1~10 ;所述堿性物質(zhì)選自乙醇鈉、乙醇鉀、甲醇鈉、甲醇鉀、氫 氧化鈉、氫氧化鉀；所述水與有機(jī)溶劑的配比為1 :〇. 1~10 ;所述有機(jī)溶劑選自異丙醇、乙 醇、甲醇、乙腈、四氫呋喃、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜；所述攪拌反應(yīng)時(shí)間為6~ 15小時(shí)。
[0014] 上述制備阿格列汀衍生物I的方法，步驟（2)中，所述二氯甲烷的體積mL與阿格 列汀或者阿格列汀鹽的重量mg的配比為10~100 :1;所述水洗反應(yīng)液至中性為再分3次 用水洗至水洗液至中性；所述水洗的水的體積mL與阿格列汀或者阿格列汀鹽的重量mg的 配比為4~10 :1。
[0015] 優(yōu)選的，上述制備阿格列汀衍生物I的方法，步驟（1)中，所述阿格列汀或者阿格 列汀鹽與堿性物質(zhì)的重量mg比為1 :1;所述堿性物質(zhì)為氫氧化鈉；所述水與有機(jī)溶劑的體 積mL配比為1 :2 ;所述有機(jī)溶劑為異丙醇；所述攪拌反應(yīng)時(shí)間為9小時(shí)；步驟⑵中，所述 二氯甲烷的體積mL與阿格列汀或者阿格列汀鹽的重量mg的配比為20 :1;所述水洗的水的 體積mL與阿格列汀或者阿格列汀鹽的重量mg的配比為6 :1。
[0016] 本發(fā)明制備的粗品阿格列汀衍生物I，其純化方法可以為重結(jié)晶、柱層析或者制 備液相分離。優(yōu)選柱層析分離，其流動(dòng)相為乙酸乙酯和正己烷或石油醚等度 燒/石油醚=1 :4)或者梯度（V乙酸乙醋:V正己燒/；g油醚=1 :8 - 4 - 2)洗脫，接收產(chǎn)品流分，濃縮至 干得產(chǎn)品。一般作為對(duì)照品的樣品都純度較高，經(jīng)過(guò)研究表明，本發(fā)明可得到純度98 %以上 的阿格列汀衍生物I，符合用于質(zhì)量研究的要求，可用于藥品質(zhì)量控制中的雜質(zhì)對(duì)照品。
[0017] 本發(fā)明進(jìn)一步提供上述阿格列汀衍生物I在用于苯甲酸阿格列汀及其制劑的質(zhì) 量控制中應(yīng)用。
[0018] 上述阿格列汀衍生物I在用于苯甲酸阿格列汀及其制劑的質(zhì)量控制中應(yīng)用，其特 征在于，應(yīng)用于苯甲酸阿格列汀的HPLC檢測(cè)中，其檢測(cè)方法如下：
[0019] HPLC檢測(cè)條件：以氰基硅烷鍵合硅膠為填充劑，流動(dòng)相A:0.5 %醋酸銨緩沖 液-乙腈=1900-100,流動(dòng)相B:0. 5%醋酸銨緩沖液-乙腈=100-1900,梯度洗脫，檢測(cè)波 長(zhǎng)278應(yīng)，流速1.0111171^11，理論塔板數(shù)按阿格列汀計(jì)算應(yīng)不低于1800，所述0.5%醋酸銨緩 沖液用冰醋酸調(diào)pH至4. 6;
[0020] 稱(chēng)取苯甲酸阿格列汀適量，再加入適量的衍生物I，用0. 5%醋酸銨緩沖液稀釋至 約含苯甲酸阿格列汀濃度為1.0mg/mL，進(jìn)樣量IOiiL，梯度洗脫檢測(cè)分離。
[0021] 阿格列汀衍生物I及其制備方法與應(yīng)用未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。本發(fā)明所述的阿格列汀衍 生物I的原料易得，價(jià)格便宜，操作簡(jiǎn)便，反應(yīng)收率高，產(chǎn)品質(zhì)量好，符合市場(chǎng)對(duì)產(chǎn)品用途的 要求。
【具體實(shí)施方式】
[0022] 下面通過(guò)【具體實(shí)施方式】對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明，但只是用于幫助理解本發(fā)明，使 本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員能夠?qū)崿F(xiàn)或使用本發(fā)明，不對(duì)本發(fā)明構(gòu)成任何限制。
[0023] 實(shí)施例1本發(fā)明阿格列汀衍生物I的制備
[0024] (1)稱(chēng)5g阿格列汀，5g氫氧化鈉，量50mL異丙醇和25mL水依次加入250mL單口 反應(yīng)瓶中，加熱至回流攪拌反應(yīng)9小時(shí)，反應(yīng)完成，反應(yīng)液備用；
[0025] (2)將步驟⑴所得反應(yīng)液降至室溫，滴加醋酸調(diào)節(jié)pH至8,向反應(yīng)液中加入二氯 甲烷100mL，再分3次用30mL水洗至水洗液至中性，濃縮有機(jī)相至干得粗品阿格列汀衍生物 I ;
[0026] (3)用乙酸乙酯和正己烷（V乙酸乙醋:Veb燒=1 :4)為流動(dòng)相，柱層析洗脫分離步 驟（2)所得粗品，接收產(chǎn)品流分，濃縮至干得白色固體2. 4g，即為阿格列汀衍生物I，收率 45. 7%，HPLC峰面積歸一化法含量 99. 1 %，mpl32-134°C。
[0027] 核磁共振氫譜數(shù)據(jù),H-NMR(500MHz，CDCl3) :S7. 560 (m，1H)，S7. 375 (m，1H)， 8 7. 316 (m, 1H) , 8 6. 920 (m, 1H) , 8 5. 383 (s, 1H) , 8 5. 293 (q, 2H) , 8 3. 241 (s, 3H), 8 3. 137 (m, 1H) , 8 3. 002 (m, 2H) , 8 2. 714 (m, 1H) , 8 2. 496 (m, 1H) , 8I. 922 (m, 1H), 8I. 828 (m, 1H), 8I. 647 (m, 1H), 8I. 267 (m, 1H).
[0028] LC-MS(m/z) :358. 2 (M+H+)。
[0029] 實(shí)施例2本發(fā)明阿格列汀衍生物I的制備
[0030] (1)稱(chēng)5g阿格列汀，Ig乙醇鉀，50mL乙腈和IOmL水依次加入IOOmL單口反應(yīng)瓶 中，加熱至回流攪拌反應(yīng)6小時(shí)，反應(yīng)完成，反應(yīng)液備用；
[0031] (2)將步驟⑴所得反應(yīng)液降至室溫，滴加醋酸調(diào)節(jié)pH至8,向反應(yīng)液中加入二氯 甲烷500mL，