一種含氮稠環(huán)化合物的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種雜環(huán)化合物的合成方法,更特別地涉及一種含氮稠環(huán)化合物的合 成方法,屬于有機(jī)中間體合成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 現(xiàn)有有機(jī)合成化學(xué)中,C-C鍵的構(gòu)建反應(yīng)與過(guò)渡金屬催化的C-H交叉偶聯(lián)反應(yīng)都 是非常重要的反應(yīng)類型。這些反應(yīng)的重要意義在于,可以省去反應(yīng)物料的預(yù)先官能化步驟, 從而簡(jiǎn)化工藝流程;并且這些反應(yīng)僅僅產(chǎn)生少量的廢棄物、具有較高的原子經(jīng)濟(jì)性。
[0003] 盡管如此,其中的C-H活化反應(yīng)仍然受限于少量的底物類型、且區(qū)域選擇性不夠 理想。因而,開(kāi)發(fā)新型的C-H偶聯(lián)反應(yīng)方法是廣大科研人員所普遍關(guān)注的問(wèn)題。
[0004] 現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)報(bào)道了多種C-H功能化反應(yīng)的方法,例如:
[0005]CianaClaire-Lise等("AHighlyPara-SelectiveCopper(II)-Catalyzed DirectArylationofAnilineandPhenolDerivatives',,Angew.Chem.Int. Ed.,2011,50, 458-462)報(bào)道了一種苯胺和苯酚衍生物的選擇性芳基化反應(yīng)方法,其反應(yīng)式 如下:
[0006]
[0007]DuongHungA?等("Copper(II)-Catalyzedmeta-SelectiveDirectArylation ofa-ArylCarbonylCompounds",Angew.Chem.Int.Ed.,2011,50, 463-466)公開(kāi)了一種銅 催化的、a-芳基羰基結(jié)構(gòu)與二芳基碘鑰鹽的反應(yīng)工藝,其反應(yīng)式如下:
[0008]
[0009] 然而,類似的方法卻對(duì)含氮稠環(huán)化合物的合成卻鮮有報(bào)道。因此,急需開(kāi)發(fā)高效、 低成本的含氮稠環(huán)化合物的反應(yīng)方法,以充分滿足醫(yī)藥、化工領(lǐng)域的需求。
[0010] 針對(duì)這些問(wèn)題,本發(fā)明人進(jìn)行了充分的研究和探索,結(jié)合金屬催化化學(xué)的理論研 究,旨在提供一種含氮稠環(huán)化合物的合成方法,并通過(guò)多種試劑的協(xié)同作用而實(shí)現(xiàn)物料的 最大程度轉(zhuǎn)化,達(dá)到高反應(yīng)收率的目的,具有非常廣泛的工業(yè)應(yīng)用潛力。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0011] 為了克服上述所指出的諸多缺陷,本發(fā)明人進(jìn)行了深入的研究和探索,在付出了 足夠的創(chuàng)造性勞動(dòng)后,從而完成了本發(fā)明。
[0012] 具體而言,本發(fā)明的技術(shù)方案和內(nèi)容涉及一種下式(II)所示含氮稠環(huán)化合物的 合成方法,
[0013]
[0014] 所述方法包括:在有機(jī)溶劑中,于雙組分催化劑、分子篩、堿和添加劑作用下,下式 (I)化合物在70-80°C下,攪拌反應(yīng)4-6小時(shí),從而得到所述式(II)化合物;
[0015]
[0016] R1Sh或硝基;
[0017] R2、R3各自獨(dú)立地選自C 烷基、未取代或帶有取代基的苯基、鹵素,所述取代基 為C1-Cj^基或鹵素。
[0018] 在本發(fā)明的所述合成方法中,除非另有規(guī)定,自始至終,C1-C6烷基的含義是指具有 1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基,非限定性地例如可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、 仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基或正己基等。
[0019] 在本發(fā)明的所述合成方法中,除非另有規(guī)定,自始至終,鹵素的含義是指鹵族元 素,非限定地例如可為F、Cl、Br或I。
[0020] 在本發(fā)明的所述合成方法中,所述雙組分催化劑為有機(jī)鈀化合物和無(wú)機(jī)鈰化合物 的混合物,其中,所述有機(jī)鈀化合物與無(wú)機(jī)鈰化合物的摩爾比為1:5-7。
[0021] 其中,所述有機(jī)鈀化合物為乙酸鈀(Pd(OAc)2)、三氟乙酸鈀(Pd(TFA)2)、二(三苯 基膦)氯化鈀(PdCl2(PPh3)2)、四(三苯基膦)鈀(Pd(PPh3)4)、乙酰丙酮鈀(Pd(acac)2)、 1,2-雙二苯基膦乙燒氯化鈀(dppePdCl2)、1,5-環(huán)辛二稀氯化鈀(PdCl2(Cod))中的任意一 種,最優(yōu)選為PdCl2(PPh3)213
[0022] 其中,所述無(wú)機(jī)鈰化合物為硝酸鈰胺、Ce(NO3) 3、CeCl3、Ce2 (SO4) 3中的任意一種,最 優(yōu)選為Ce2(S04)3。
[0023] 在本發(fā)明的所述合成方法中,所述分子篩為3A分子篩、4A分子篩或5A分子篩中的 任何一種。
[0024] 在本發(fā)明的所述合成方法中,所述堿為NaOH、碳酸鈉、碳酸銫、磷酸鈉、乙二胺、叔 丁醇鉀、二異丙醇胺、吡啶、哌嗪中的任意一種,最優(yōu)選為磷酸鈉。
[0025] 在本發(fā)明的所述合成方法中,所述添加劑為1-乙酸乙酯基-3-甲基咪唑溴化鹽、 1-乙酸乙酯基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽或1-乙酸乙酯基-3-甲基咪唑氯化鹽,最優(yōu)選為 1-乙酸乙酯基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽。
[0026] 在本發(fā)明的所述合成方法中,所述有機(jī)溶劑為乙腈、甲苯、DMF(N,N-二甲基甲酰 胺)、DMSO(二甲基亞砜)、乙醇、異丙醇、NMP(N-甲基吡咯烷酮)、苯等中的任意一種,最優(yōu) 選為異丙醇。
[0027] 所述有機(jī)溶劑的用量并沒(méi)有嚴(yán)格的限定,本領(lǐng)域技術(shù)人員可對(duì)其用量進(jìn)行合適的 選擇,例如可根據(jù)使得后處理易于進(jìn)行、反應(yīng)順利進(jìn)行的量進(jìn)行合適選擇即可。
[0028] 在本發(fā)明的所述合成方法中,所述式(I)化合物與雙組分催化劑的摩爾比為 1:0. 04-0. 08,即所述式(I)化合物的摩爾用量與構(gòu)成所述催化劑的有機(jī)鈀化合物和無(wú)機(jī) 鈰化合物的總摩爾用量的比為1:0. 04-0. 08,非限定性地例如可1:0. 04、1:0. 06或1:0. 08。
[0029] 在本發(fā)明的所述合成方法中,所述式(I)化合物與分子篩的質(zhì)量比為1:0. 1-0. 2, 例如可為 1:0. 1、1:0. 15 或 1:0. 2。
[0030] 在本發(fā)明的所述合成方法中,所述式(I)化合物與堿的摩爾比為1:1-2,非限定性 地例如可為1:1、1:1. 5或1:2。
[0031] 在本發(fā)明的所述合成方法中,所述式⑴化合物與添加劑的摩爾比為 1:0. 15-0. 2,非限定性地例如可為 1:0. 15、1:0. 17、1:0. 19 或 1:0. 2。
[0032] 在本發(fā)明的所述合成方法中,反應(yīng)結(jié)束后的后處理具體如下:反應(yīng)結(jié)束后,趁熱過(guò) 濾,濾液用去離子水充分洗滌2-3次,分離出有機(jī)相,減壓濃縮,殘留物過(guò)硅膠柱色譜純化, 以體積比為1:3的丙酮和乙酸乙酯混合物為洗脫液,從而得到所述式(II)化合物。
[0033] 如上所述,本發(fā)明提供了一種含氮稠環(huán)化合物的合成方法,所述方法通過(guò)催化劑、 分子篩、堿和添加劑的綜合選擇與協(xié)同作用,從而以高產(chǎn)率得到了目的產(chǎn)物,具備廣泛的工 業(yè)化應(yīng)用前景。
【具體實(shí)施方式】
[0034] 下面通過(guò)具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明,但這些例舉性實(shí)施方式的用途和 目的僅用來(lái)例舉本發(fā)明,并非對(duì)本發(fā)明的實(shí)際保護(hù)范圍構(gòu)成任何形式的任何限定,更非將 本發(fā)明的保護(hù)范圍局限于此。
[0035] 實(shí)施例1
[0036]
[0037] 向適量有機(jī)溶劑異丙醇中,加入IOOmmol上式(I)化合物、6mmol雙組分催化劑 (為lmmolPdCl2 (PPh3)2與5mmolCe2 (SO4)3的混合物)、3A分子篩(所述式⑴化合物與 該分子篩的質(zhì)量比為1 :〇.I)、IOOmmol堿磷酸鈉和15mmol添加劑1-乙酸乙酯基-3-甲基 咪唑四氟硼酸鹽,然后升溫至70°C,并在該溫度下攪拌反應(yīng)5小時(shí)。
[0038] 反應(yīng)結(jié)束后,趁熱過(guò)濾,濾液用去離子水充分洗滌2-3次,分離出有機(jī)相,減壓濃 縮,殘留物過(guò)硅膠柱色譜純化,以體積比為1:3的丙酮和乙酸乙酯混合物為洗脫液,從而得 到所述式(II)化合物,產(chǎn)率為96. 4%。
[0039] 1HNMR(CDCl3, 400MHz) :S8. 16 (1H,d,J= 2. 4Hz),7. 49-7. 43 (2H,m),7. 38-7. 32 ( 3H,m),7. 28-7. 19 (5H,m),7. 11-7. 05 (3H,m),4. 32 (2H,t,J= 5. 1Hz),4. 09 (2H,t,J= 6Hz)。
[0040]HRMS(ESI) ([M+H]+) :407. 15〇
[0041] 實(shí)施例2
[0042]
[0043] 向適量有機(jī)溶劑異丙醇中,加入IOOmmol上式(I)化合物、4mmol雙組分催化劑 (為0? 5mmolPdCl2 (PPh3) 2與3. 5mmolCe2 (SO4) 3的混合物)、5A分子篩(所述式⑴化合物 與該分子篩的質(zhì)量比為1 :〇. 2)、150mmol堿磷酸鈉和20mmol添加劑1-乙酸乙酯基-3-甲 基咪唑四氟硼酸鹽,然后升溫至80°C,并在該溫度下攪拌反應(yīng)4小時(shí)。
[0044] 反應(yīng)結(jié)束后,趁熱過(guò)濾,濾液用去離子水充分洗滌2-3次,分離出有機(jī)相,減壓濃 縮,殘留物過(guò)硅膠柱色譜純化,以體積比為1:3的丙酮和乙酸乙酯混合物為洗脫液,從而得 到所述式(II)化合物,產(chǎn)率為96. 7%。
[0045] 1HNMR(DMS〇-d6, 400MHz) : 8 8. 24 (1H,d,J= 6. 6Hz), 7. 75 (1H,d,J= 7. 2Hz), 7. 46-7. 38 (8H,m), 7. 14 (2H,d,J= 7. 8Hz), 4. 63 (2H,bs), 4. 34 (2H,bs), 2. 44 (3H,s), 2. 29 (3H ,s) 〇
[0046] HRMS(ESI) ([M+H]+) :435. 17〇
[0047] 實(shí)施例3
[0048] 反應(yīng)式同實(shí)施例1,具體操作過(guò)程如下:
[0049] 向適量有機(jī)溶劑異丙醇中,加入IOOmmol上式(I)化合物、8