雌酚酮的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及雌酚酮制備技術(shù)領(lǐng)域，特別是指一種雌酚酮的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 傳統(tǒng)生產(chǎn)路線是以雙烯為原料，通過酮肟、重排、氯醇化、環(huán)合、環(huán)合水解、開環(huán)、生 物發(fā)酵，共6步化學(xué)反應(yīng)，1步生物發(fā)酵制備而成。該生產(chǎn)路線長，原材料供應(yīng)枯竭，合成反 應(yīng)收率低，并且用到三氯氧磷等劇毒物質(zhì)，生物發(fā)酵需要大量能耗，轉(zhuǎn)化收率低，產(chǎn)生大量 的三廢物質(zhì)。因此制備的雌酚酮總成本高。
[0003] 合成路線如下：
[0006] 同時(shí)，隨著現(xiàn)在留醇資源研究的興起，也有研究以4AD為起始原料，經(jīng)過烯醇酯保 護(hù)、縮酮保護(hù)、還原水解、酯化五步反應(yīng)合成重排物，再和前一條路線對(duì)接，發(fā)酵制備雌酚 酮。該條路線同樣存在著保護(hù)步驟產(chǎn)生大量廢水、還原反應(yīng)選擇性不高產(chǎn)生大量副產(chǎn)物、總 收率不高，發(fā)酵能耗大，收率低等問題。
[0007] 合成路線如下：
[0009] 1997年Templeton小組報(bào)道了利用retro-aldol反應(yīng)，以開環(huán)物為原料，經(jīng)過酯 化、脫氫、芳構(gòu)化三步反應(yīng)合成雌酚酮。但其每一步產(chǎn)率不高，脫氫反應(yīng)用到了重金屬硒，污 染大。
[0010] 合成路線如下：


【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 本發(fā)明提出一種雌酚酮的制備方法，解決了現(xiàn)有技術(shù)中原料資源短缺、反應(yīng)步驟 長，生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)率低等的問題。
[0013] 本發(fā)明的技術(shù)方案是這樣實(shí)現(xiàn)的：
[0014] 一種雌酚酮的制備方法，其合成工藝路線如下：
[0016] 作為優(yōu)選的技術(shù)方案，該雌酚酮的工藝條件和步驟如下：
[0017] 縮酮反應(yīng)：
[0018] 混合原料，并將原料攪拌均勻；所述原料為ADD、乙二醇、原甲酸三乙酯和三氯甲 烷；在混合均勻后的所述原料中加入PTS，然后在氮?dú)獗Ｗo(hù)下反應(yīng)；其中反應(yīng)條件為：溫 度10-30°C，時(shí)間15-20小時(shí)；在反應(yīng)完畢后，再加入有機(jī)堿并攪拌均勻，控制真空度在 0. 08-0.IMPa，減壓濃縮至糊狀，在攪拌下加入水，繼續(xù)濃縮，最后將溫度降至5-10°C，放料， 其中放料的濾餅經(jīng)過水沖洗后進(jìn)行干燥，得到黃色縮酮物；
[0019] 芳構(gòu)化反應(yīng)：
[0020] 將上述的黃色縮酮物溶解在溶劑中，得到縮酮料液；
[0021] 將溶劑、二苯甲烷和聯(lián)苯混合并攪拌均勻，通氮?dú)?，加入金屬鋰，保溫，然后降溫?50-65°C，滴加上述的縮酮料液，保溫反應(yīng)；反應(yīng)結(jié)束后降溫至< 0°C，滴加淬滅試劑，調(diào)pH 至酸性，滴畢升溫回流，減壓濃縮，洗滌，烘干即得雌酚酮粗品。
[0022] 作為優(yōu)選的技術(shù)方案，該制備方法還包括后處理步驟：將雌酚酮粗品中加入重結(jié) 晶溶劑，加熱溶清，加入活性炭，加熱回流，過濾，濃縮，降溫，過濾即得雌酚酮。該步驟中優(yōu) 選的濃縮為2倍當(dāng)量重結(jié)晶溶劑時(shí)較佳。
[0023] 作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述乙二醇用量為0.9-1. 7v/w，更優(yōu)選為1. 1-1. 4v/w，其 中基準(zhǔn)為ADD。
[0024] 作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述原甲酸三乙酯用量為0.4-1. 2v/w，更優(yōu)選為 0. 6-1.Ov/w，其中基準(zhǔn)為ADD。
[0025] 作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述三氯甲烷的量以混合后的所述原料澄清為止。
[0026] 作為優(yōu)選的技術(shù)方案，加入有機(jī)堿反應(yīng)完畢后，體系的pH為6-9,更優(yōu)選為7-8。
[0027] 作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述有機(jī)堿為三乙胺或吡啶。
[0028] 作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述干燥為熱風(fēng)干燥，溫度60_80°C，更優(yōu)選為65_75°C。
[0029] 作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述溶劑選自二氯甲燒、三氯甲燒、2-甲基四氫呋喃、四氫 呋喃中的一種。
[0030] 作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述縮酮料液的濃度為15% -20%w/v。
[0031] 作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述金屬鋰的用量為0. 2-0. 4w/w，更優(yōu)選為0. 25-0. 35w/ w，基準(zhǔn)為縮酮料液。
[0032] 作為優(yōu)選的技術(shù)方案，加入金屬鋰后的反應(yīng)溫度為回流溫度，更優(yōu)選為66-70°C
[0033] 作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述金屬鋰先在回流溫度下反應(yīng)，之后降溫至55_60°C，在 滴加縮酮料液繼續(xù)反應(yīng)；其中所述回流溫度為66-70°C。
[0034]作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述淬滅試劑為乙醇、甲醇或異丙醇；用量為5-lOv/w，更 優(yōu)選為7-8v/w，基準(zhǔn)為黃色縮酮物。
[0035]作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述重結(jié)晶溶劑為乙醇、甲醇、丙酮或乙酸乙酯；用量為 10-30v/w，優(yōu)選為15-25v/w，基準(zhǔn)為雌酸酮粗品。
[0036]作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述pH值為3-5。
[0037]本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有如下有益效果：
[0038] (1)使用大豆油的下腳料ADD作為原料替換雙稀，僅通過兩步化學(xué)反應(yīng)，快速合成 雌酚酮，降低能耗，減少污染，其三廢產(chǎn)量僅為傳統(tǒng)工藝的十分之一；而且原料來源廣泛，成 本低廉，適合于工業(yè)化推廣運(yùn)用。
[0039] (2)本發(fā)明方法制備得到的產(chǎn)品，其總收率高；經(jīng)過后處理之后純度高達(dá)99.0%， 單雜小于0. 1%，符合美國藥典標(biāo)準(zhǔn)；質(zhì)量得率為60-65%。
【附圖說明】
[0040] 為了更清楚地說明本發(fā)明實(shí)施方案或現(xiàn)有技術(shù)中的技術(shù)方案，下面將對(duì)實(shí)施方案 或現(xiàn)有技術(shù)描述中所需要使用的附圖作簡單地介紹，顯而易見地，下面描述中的附圖僅僅 是本發(fā)明的一些實(shí)施方案，對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來講，在不付出創(chuàng)造性勞動(dòng)性的前提 下，還可以根據(jù)這些附圖獲得其他的附圖。
[0041] 圖1為本發(fā)明制得的雌酚酮的譜圖。
【具體實(shí)施方式】
[0042] 下面將對(duì)本發(fā)明實(shí)施例中的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實(shí)施 例僅僅是本發(fā)明一部分實(shí)施例，而不是全部的實(shí)施例?；诒景l(fā)明中的實(shí)施例，本領(lǐng)域普通 技術(shù)人員在沒有作出創(chuàng)造性勞動(dòng)前提下所獲得的所有其他實(shí)施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范 圍。
[0043] 實(shí)施例1
[0044] 將10克ADD、14毫升乙二醇、6毫升原甲酸三乙酯、100毫升三氯甲烷混合，攪拌均 勻加入0.2克PTS。氮?dú)獗Ｗo(hù)下于15°C保溫反應(yīng)16小時(shí)，去樣檢測(cè)（流動(dòng)相：苯：丙酮= 4:1)，反應(yīng)完畢加入三乙胺攪拌30分鐘。控制真空度在0. 08MPa以上，減壓濃縮至糊狀，攪 拌下緩慢加水，繼續(xù)濃縮至內(nèi)溫70°C以上，繼續(xù)緩慢加水，降低溫度到5 -KTC，過濾，濾餅 用水沖洗，在熱風(fēng)循環(huán)烘箱中干燥，得到黃色縮酮物，收率112%，含量99. 2%。
[0045]往玻璃燒瓶中投入100毫升四氫呋喃、10克二苯甲烷、20克聯(lián)苯攪拌均勻，通氮 氣，加入2克金屬鋰，反應(yīng)放熱，溫度緩慢升溫至回流，保溫1個(gè)小時(shí)，降溫至55°C，滴加10 克縮酮料液（其中縮酮料液為將黃色縮酮物溶于四氫呋喃中，濃度為15%w/v)，保溫反應(yīng) 2小時(shí)。保溫結(jié)束，降溫至t〈0°C，滴加70毫升乙醇，滴加過程有大量氣泡冒出，再滴加鹽酸 溶液，滴畢升溫回流，減壓濃縮，離心過濾，用熱水洗滌。烘干，得到雌酚酮粗品7. 5克。
[0046]將雌酚酮粗品和150毫升甲醇投入到反應(yīng)瓶中，加熱溶清，加入活性炭，加熱回 流30分鐘，過濾，濃縮，至2倍當(dāng)量溶劑時(shí)，降溫，過濾，70度烘干，得到精品6. 1克，含量 99. 2%〇
[0047] 實(shí)施例2
[0048] 將20克ADD、22毫升乙二醇、18毫升原甲酸三乙酯、