一類基于殼聚糖的多功能性止血微球的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明設及一類基于殼聚糖的多功能性止血微球，屬于功能性高分子材料合成及 應用領域。
【背景技術】
[0002] 在突發(fā)事故或急救中，對傷員動脈大出血快速而有效的止血，對于提高急救效果 和存活率意義重大。由于傳統(tǒng)止血敷料止血性能有限，開發(fā)新型止血敷料，達到對動脈噴 射狀出血快速而有效的止血，同時保證其優(yōu)異的綜合性能，是目前材料工作者和醫(yī)學工作 者共同面臨的一個挑戰(zhàn)。美軍裝備的116111(：：01]@殼聚糖敷料和〇11化0〇1<^^沸石敷料都對 動脈噴射狀出血具有良好止血效果，成為±兵的必備裝備，曾創(chuàng)造了在伊拉克和阿富汗戰(zhàn) 爭中受傷±兵存活率超過90%的記錄。但單純由殼聚糖組成的HemCon'i-*'殼聚糖敷料在 創(chuàng)面具有一定的溶解性，吸水保水性能不佳，影響其止血性能；由火山灰提取物制備而成的 OuikCloP沸石敷料易引起創(chuàng)面表面的灼傷，且易進入人體循環(huán)系統(tǒng)，有造成血栓的風險。
[0003] 具有良好親水性能的聚合物微球材料，含有微交聯(lián)的網(wǎng)狀結構，既可吸收水分，又 可將水分保持于其結構中。將此類微球應用于出血創(chuàng)面時，可對出血的血液中的水分高效 濃縮，對紅細胞有聚集、粘附促凝效果，可激發(fā)凝血因子活性，膨脹后其具有保持水分的優(yōu) 異效果，可對創(chuàng)面具有良好的粘附和密封作用；特別值得關注的是，微球狀止血材料不受創(chuàng) 面結構影響，可在創(chuàng)面中緊密堆積，對特殊結構創(chuàng)面可保持良好的壓迫止血效果，在大出血 止血中有其獨特的優(yōu)勢。尤其是采用天然高分子材料或可降解性合成高分子制備的微球材 料，具有良好的降解吸收性能，可很好地滿足體內(nèi)止血的需要，具有重要應用前景。
[0004] 專利CN201410621755. 3和CN201210544025. 9中介紹了含有淀粉的止血微球的制 備方法。但淀粉存在容易霉變的缺陷，保質(zhì)期較短；且此類微球不存在抗菌性能。
[0005] 從郵蟹等甲殼類動物的外殼中提取出的天然高分子材料衍生物殼聚糖具有良好 的生物相容性、生物可降解性、不具免疫原性、無毒性等優(yōu)異性能，特別是由于其優(yōu)異的止 血性能，抑菌性能W及組織修復效果，在醫(yī)用敷料、藥物載體等領域具有良好的應用效果。 專利CN201510044381. 8介紹了一種含有海藻酸鋼和殼聚糖衍生物的止血微球的制備方 法，可提高止血微球的抗菌性能，防止微球的霉變。但殼聚糖的抑菌性能有限，無法對微球 所使用的創(chuàng)面產(chǎn)生良好的抗菌、消炎作用。
[0006] 此外，無論是淀粉類微球，還是海藻酸鋼和殼聚糖衍生物類止血微球，均采用化學 交聯(lián)劑或高價陽離子復合作用進行交聯(lián)。運些交聯(lián)劑的引入，易增大作為體內(nèi)使用的止血 微球的毒副作用。一定結構的殼聚糖改性季錠鹽衍生物具有良好的溫敏性能，將其用于溫 敏性水凝膠的制備已有較多的報道。但在乳液體系中，利用殼聚糖改性的季錠鹽的溫敏交 聯(lián)性能，無法獲得均勻分散的止血微球。
[0007] 本發(fā)明利用具有良好溫敏凝膠特性的殼聚糖改性季錠鹽衍生物，同時使用具有良 好親水性能的可降解聚合物的兩親性衍生物，將兩種物質(zhì)在乳液液體內(nèi)復合后，通過溫敏 交聯(lián)作用，可制得具有單一分散性質(zhì)的止血微球。同時，在復合過程中加入抗菌劑，制備了一種具有良好抗菌性能、親水性能、止血性能的殼聚糖衍生功能性止血微球，并建立了其制 備方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的是為了解決現(xiàn)有的止血微球材料容易霉變，制備過程采用化學交聯(lián) 劑，抗菌性能有限，親水膨脹性能不好等問題，提出通過殼聚糖季錠鹽與親水性可降解性聚 合物的兩親性衍生物混合，采用乳化溫敏內(nèi)凝膠法制備一種性能優(yōu)異的，具有可降解性，抗 菌性能及良好親水膨脹性能的止血微球材料的方法。
[0009] 本發(fā)明利用殼聚糖季錠鹽衍生物與親水性可降解性聚合物的兩親性衍生物混合， 并加入具有良好抗菌性能的小分子化合物，通過乳化溫敏內(nèi)凝膠法制備獲得了一種多功能 性止血微球材料。運類止血微球材料可作為動脈大出血及各種體內(nèi)出血的快速止血敷料， 具有重要的臨床應用價值。
[0010] 本發(fā)明的一類基于殼聚糖的多功能性止血微球，其具體制備方法如下：
[0011] 將殼聚糖季錠鹽和親水性聚合物的兩親性衍生物按照大于質(zhì)量比1:1的比例關 系混合后加入水中，在攬拌作用下使其完全溶解，得到混合溶液A，殼聚糖季錠鹽/親水性 聚合物的兩親性衍生物混合物在混合溶液A中的質(zhì)量濃度為0. 1~10% ;然后向混合溶液 A中加入0. 001~1. 0倍殼聚糖季錠鹽質(zhì)量的促進劑和0. 001~0. 5倍殼聚糖季錠鹽質(zhì)量 的抗菌劑，形成混合溶液B;再將混合溶液B與油相W質(zhì)量比為0. 5:9. 5~9. 5:0. 5混合， 同時加入0. 001~0. 05倍混合溶液B質(zhì)量的乳化劑，在30~90°C下W5轉(zhuǎn)/分鐘~1000 轉(zhuǎn)/分鐘的速度攬拌反應0. 5~12小時；最后向反應體系中加入沉淀劑，沉淀產(chǎn)物，過濾， 并用沉淀劑洗涂沉淀產(chǎn)物，經(jīng)過濾、干燥、滅菌后獲得最終產(chǎn)物。
[0012] 所述的殼聚糖季錠鹽為殼聚糖分子鏈上接枝季錠基團的衍生物或簇甲基殼聚糖 分子鏈上接枝季錠基團的衍生物中的一種或幾種的混合物，優(yōu)選為殼聚糖接枝環(huán)氧丙基= 甲基氯化錠、殼聚糖接枝環(huán)氧丙基=乙基氯化錠、殼聚糖接枝環(huán)氧丙基=丙基氯化錠、殼聚 糖接枝-N，N-二甲基-N-乙基氯化錠、殼聚糖接枝-N，N-二甲基-N-丙基氯化錠、殼聚糖 接枝-N，N-二乙基-N-丙基氯化錠、殼聚糖接枝締丙基S甲基氯化錠、殼聚糖接枝締丙基 S乙基氯化錠、殼聚糖接枝締丙基S丙基氯化錠、殼聚糖接枝締丙基-N，N-二甲基-N-乙 基氯化錠、殼聚糖接枝-N，N-二甲基-N-丙基氯化錠、殼聚糖接枝-N，N-二乙基-N-丙基 氯化錠、簇甲基殼聚糖接枝環(huán)氧丙基=甲基氯化錠、簇甲基殼聚糖接枝環(huán)氧=乙基烷基氯 化錠、簇甲基殼聚糖接枝環(huán)氧丙基S丙基氯化錠、簇甲基殼聚糖接枝環(huán)氧丙基-N，N-二甲 基-N-乙基氯化錠、簇甲基殼聚糖接枝-N，N-二甲基-N-丙基氯化錠、簇甲基殼聚糖接枝環(huán) 氧丙基-N，N-二乙基-N-丙基氯化錠、簇甲基殼聚糖接枝締丙基S甲基氯化錠、簇甲基殼聚 糖接枝締丙基=乙基氯化錠、簇甲基殼聚糖接枝締丙基=丙基氯化錠、簇甲基殼聚糖接枝 締丙基-N，N-二甲基-N-乙基氯化錠、簇甲基殼聚糖接枝-N，N-二甲基-N-丙基氯化錠、簇 甲基殼聚糖接枝締丙基-N，N-二乙基-N-丙基氯化錠中的一種或多種按任意比例混合。
[0013] 所述親水性聚合物的兩親性衍生物為簇甲基纖維素接枝長鏈烷基衍生物、徑乙基 纖維素接枝長鏈烷基衍生物、海藻酸鹽接枝長鏈烷基衍生物中的一種或多種按任意比例混 合；所述親水性聚合物的兩親性衍生物中接枝的長鏈烷基含有5~12個碳原子，其中長鏈 烷基的接枝率在0. 1~0. 8范圍，接枝率指一個親水性聚合物結構單元上所接枝的取代基 團的數(shù)目。優(yōu)選為簇甲基纖維素接枝1，2-環(huán)氧燒控、徑乙基纖維素接枝1，2-環(huán)氧燒控、海 藻酸鹽接枝1，2-環(huán)氧燒控中的一種或多種按任意比例混合。
[0014] 所述促進劑為甘油憐酸鹽。
[0015] 所述抗菌劑為茶樹油、納米銀、橫胺喀晚銀、艦、抗生素、麥盧卡蜂蜜中的一種或多 種W任意比例組成的混合物。
[0016] 所述油相為藍麻油、石油酸、硅油、液體石蠟中、大豆油、花生油、葵花巧油、煤油中 的一種或多種W任意比例組成的混合物。
[0017] 所述乳化劑為司班、吐溫、長鏈烷基橫酸鋼、長鏈烷基苯橫酸鋼、月桂醇聚酸硫酸 醋、卵憐脂、豆憐脂、聚乙二醇辛基苯基酸中的一種或多種W任意比例組成的混合物。
[0018] 所述沉淀劑為正己燒、環(huán)己燒、乙醇、丙酬、乙酸、異丙醇、N-甲基化咯燒酬中的一 種或多種W任意比例組成的混合物。
[0019] 有益效果
[0020] 本發(fā)明不加入化學交聯(lián)劑或金屬鹽，利用殼聚糖衍生物的溫敏凝膠性能形成交聯(lián) 網(wǎng)絡，所制備微球的生物安全性高。采用具有良好溫敏凝膠特性的殼聚糖改性季錠鹽衍生 物，和具有良好親水性能的可降解聚合物的兩親性衍生物在乳液液滴內(nèi)復合，獲得了獨立 結構的止血微球，所制備微球具有良好的親水性能和可降解性。可實現(xiàn)微球?qū)咕肿拥?包埋與緩釋，使微球具有良好的抗菌性能。運類止血微球材料可作為動脈大出血及各種體 內(nèi)出血的快速止血敷料，具有重要的臨床應用價值。
【附圖說明】
[0021] 圖1為實施例1所獲得的止血微球的掃描電鏡圖，圖中的放大倍數(shù)為200倍；
[0022] 圖2為實施例5所獲得的產(chǎn)物的外觀照片。
【具體實施方式】
[0023] 下面結合實施例對本發(fā)明的內(nèi)容作進一步說明： 陽〇24] 實施例1
[00巧]將3. 6g的殼聚糖接枝環(huán)氧丙基S甲基氯化錠和2. 4g簇甲基纖維素接枝1，2-環(huán) 氧己燒的混合物溶解到194g水中，得到混合溶液A，其中1,2-環(huán)氧己燒在簇甲基纖維素分 子鏈上的接枝率為0. 3,在攬拌作用下使其完全溶解后，加入0. 72g的P-甘油憐酸鋼和 0. 36g的抗菌劑茶樹油，得到混合溶液B;再將lOOg混合溶液B與150g藍麻油混合，同時加 入1. 25g的乳化劑吐溫-80,在50°C下W300轉(zhuǎn)/分鐘的速度攬拌反應5小時。最后向反 應體系中加入沉淀劑異丙醇，沉淀產(chǎn)物，過濾，并用異丙醇洗涂沉淀產(chǎn)物，經(jīng)過濾、干燥、滅 菌后獲得最終產(chǎn)物。
[0026] 實施例2 : 陽027] 將8.Og的殼聚糖接枝-N，N-二乙基-N-丙基氯化錠和2.Og徑乙基纖維素接枝 1，2-環(huán)氧壬控的混合物溶解到190g水中，得到混合溶液A，其中1，2-環(huán)氧壬燒在徑乙基纖 維素分子鏈上的接枝率為0. 5,在攬拌作用下使其完全溶解后，加入4.Og的P-甘油憐酸鋼 和0. 64g的抗菌劑麥盧卡蜂蜜，得到混合溶液B;再將lOOg混合溶液B與400g藍麻油混合， 同時加入1.Og的乳化劑卵憐脂，在60°C下W500轉(zhuǎn)/分鐘的速度攬拌反應6小時。之后加 入沉淀劑丙酬，沉淀產(chǎn)物，過濾，并用丙酬洗涂產(chǎn)物，過濾后干燥，滅菌后獲得最終產(chǎn)物。 陽02引實施例3 :
[0029] 將1.Og的簇甲基殼聚糖接枝締丙基-N，N-二甲基-N-乙基氯化錠和1.Og海藻酸 鹽